194169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztiutált piperidinek előállítására
1 194.169 2 ban 0,05-19,5 előnyösen 0,5 -15 tömegszázalék. A hidrogénező katalizátor fémtartalma a (II) általános képletű kiindulás vegyületre vonatkoztatva általában 0,1-100, főleg azonban 0,5-20 tömegszázalékot tesz ki. Hidrogénező katalizátorként különösen a Raney-kobalt és a Raney-nikkel vált be. A reakció befejeződése után a katalizátort a reakcióelegyből szűréssel vagy ülepítéssel eltávolíthatjuk, és előnyösen a következő hidrogénezéshez felhasználhatjuk. A hidrogénnyomás széles határok között változhat. A helyes nyomásérték kiválasztása az optimális kitermelés elérése a keverés intenzitásának függvénye. Mivel a reakció folyékony fázisban játszódik le, a szuszpendált katalizátoron lejátszódó hidrogénezési reakcióhoz a hidrogénellátást mind az oldhatósága, mind pedig a reakcióban elfogyott mennyiség pótlása által egyeztetni kell. Ha kisebb a hidrogén parciális nyomása, úgy intenzívebb keveréssel dolgozhatunk, ezzel szemben előnyösebbnek mutatkozik a reakciót magasabb parciális hidrogénnyomáson végrehajtani, ha az autokláv tartalmát kevésbé intenzíven dolgozó horgonykeverő mozgatja. A találmány szerinti eljáráshoz különösen előnyös mágneses keverővei ellátott autokláyot használni. Ebbe a készülékbe betesszük a katalizátor alkoholos szuszpenzióját, betöltjük az aminkomponenst, és a reakcióelegyet a megfelelő hőmérsékletre felmelegítve hidrogén bevezetésével az össznyomást 100-300, főleg 100-200, előnyösen 130—170 bar értékre állítjuk be. Előnyös a reakciót úgy elvégezni, hogy a glutárdialdehid-oldószer elegy beadása előtt a reakciófeltételeket, úgy mint a nyomás és a hőmérsékletet beállítjuk, majd a giutárdialdehid-oldószer elegy beadását — előnyösen jó elgázosodás és keverés mellett — több, általában 5—10, főleg 6-8 órás időtartamra egyenletesen elosztjuk. Miután az összes stabilizált glutárdialdehidet beadtuk az autoklávba, célszerű a reakcióelegyet még több, általában 2—6 óra hosszat az előbbi reakciófeltételek között továbbkevemi. A feldolgozás előnyösen úgy történik, hogy például a reakcióelegyet lehűtjük, és még a lehűlés időszakában a fölös ammóniát, illetve amint és a hidrogént lefúvatjuk, hogy ezáltal a lehűlés gyorsuljon. A katalizátor elkülönítése után az alkoholt, a glutárdialdehid-oldószer elegyet, valamint a reakció során keletkező vizet ledesztilláljuk. Mint az oldószer, mind pedig az aminkomponenst a következő lúdrogénezési reakcióhoz újra felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított piperidinszármazékokat a visszamaradó reakcióelegyből célszerűen frakcionált desztillációval nyeljük ki. A desztillációt a szokásos desztillációs technikával, légköri nyomáson vagy főleg nagyobb szénatomszámú szubsztituensek esetében vákuumban hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyúletek találmány szerinti reduktiv aminálásával nyert szubsztituált piperidinszármazékokat jó kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. A 3-as és 4-es helyzetben szubsztituált termékek szintézisénél túlnyomóan olyan termékeket papunk, amelyekben az R1 és az RJ csoport egymáshoz képest transz helyzetű. A következő példák a találmányt részletesebben magyarázzák. A 12. példa mutatja, hogy miként lehet a 3-as és/vagy 4-es helyzetben szubsztituált piperidinszárm^zékokból a nitrogénatom alkilezésével fungicid hatású vegyületeket nyerni. Értékes farmakológia!, például ajrombociták aggregációját gátló tulajdonságú vegyúletek szintézisére szubsztituált, főleg arilszubsztituált piperidinszármazékok’szolgálnak. így a 33 02 021 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban a 7-9 oldalon leírt eljárással nyerjük például azokat a (III) általános képletű 6-aril-4,5-dihidro-3(2H)rpiridazinonszármazékokat, amelyek képletében R4 3-as és/vagy 4-es helyzetben szubsztituált piperidilcsoportot jelent, és amely eljárás során a megfelelő halogénvegyületet a nitrogénatomján nem szubsztituált piperidinszármazékkal, adót) esetben segédbázisnak és/vagy jodidionoknak mint katalizátornak a jelenlétében reagáltatjuk. 1. példa 4-Fenil-peperidin, desztillált 3-fenil-glutáraldedből 5 literes mágneskeverős autoklávot nyomásállóan lezárjuk, és nitrogénnel átöbiítjük. Az autoklávba beengedünk 500 g ammóniát, és az autoklávot 110 °C- ra melegítjük, majd hidrogén beengedésével az össznyomást 150 bar-ra állítjuk be. A keverőt bekapcsoljuk. Ezután 7 óra alatt, 200 g/óra sebességgel az autoklávba visszük 938 g desztillált, körülbelül 99%-os 3- fenil-glutáraldehid és 469 g tetrahidrofurán elegyét A bevezető cső kiöblítése céljából az elegy bevitele után az autoklávba adunk még 200 g tetrahidrofuránt. Ezután az autoklávot az előbbi reakciófeltételek mellett még további 6 óra hosszat üzemeltetjük. Az elhasznált hidrogént óránkénti hidrogénbevezetésse! pótoljuk, hogy a hidrogén szükséges parciális nyomását helyes értéken társuk. A reakcióidő vége felé a reakcióelegyet 60 °C-ra hűtjük, és a nyomáskiegyenlítő szelep kinyitásával a hidrogént és a felesleges ammónia egy részét kiengedjük. A nyomás kiegyenlítődése után a még az autoklávban maradt gázokat nitrogénnel kiöblítjük, az autokláv tartalmát leeresztjük, és a reakcióelegyből a szuszpendált Raney-kobalt katalizátort kiszűrjük. Rövid utas desztillációs készülékben előbb 67 mbar nyomáson a reakcióelegyből kihajtjuk az ammóniát, a tetrahidrofuránt és a metanolt. Ezután melegítéssel, 40 mbar nyomáson a reakcióelegyből kihajtjuk a reakció közben keletkezett vizet. A desztillációt ezen a nyomáson továbbfolytatva a keletkezett 654 g tömegű 4-fenil -pipeddin a 146 °C és 156 °C párahőfok intervallumban megy át. Gázkromatográfiás vizsgálat szerint ez a frakció 99,5%-os 4-feniI-piperidín. A cím szerinti vegyület hosszú tűk formájában kristályosodik ki, olvadáspontja: 63 °C, A 3-fenil-glutárdialdehidre számított kitermelés:: 59,6%. A cím szerinti vegyület minősége olyan, hogy hatóanyaggá feldolgozható. 2. példa 4- Fenil-piperidin, nem desztillált 3-fenil-glutárdial- 5ehidböl ! 165 g 3-fenil-glutárdialdehidből, amit 1560 g 4- -fenil-6-izobutoxi-5,6-dihidro-pirán hangyasavas acidolízisével kaptunk, az oldószer és a hangyasavat desztillációval eltávolítjuk. A 3-fenil-glutárdialdehid stabilizálása céljából az elegyhez 291 g tetrahidrofuránt keverünk, és az 1. példában megadott módon 4- -fenil-piperidinné alakítjuk át. A 2627 g reakcióelegyet szűréssel, oldószerlehajtással és a 4-fenil-piperidinnek 40 mbar nyomáson és 146-164 °C forráspontintervallumban végzett frak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
