194169. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztiutált piperidinek előállítására
1 194.169 2 A találmány tárgya eljárás a 3-as és/vagy 4-es helyzetben szubsztituált olyan piperidinszármazékok előállítására, amelyek adott esetben a nitrogénatomjukon alkilczettck. A piperidinszármazékoknak nagy jelentőségük van. Hatóanyagként mind a gyógyszerkészítményekben, mind izedig a növényvédőszerkészítményekben használnak különbözőképpen szubsztituált piperidineket. Ezek előállítása általában szubsztituált piridinek, piridiniumsók vagy gyűrűs amidok redukciójával történik (llouben-Weyl 11/1 kötet (1957) 693-695, 698., 728., 593-594 oldal). Nyílt láncú vegyületbőf való szintézisénél például szubsztituált 1,5-dihalogenidekből, 1,5 halogén-aminokból, 1,5-amino-alkoholokból, 1,5-diamidokból vagy N-aril-glutárimidbóÍ indulunk ki (Houben-Weyl 11/1 kötet (1957) 117. és 255. oldal, valamint Org. Synth. Coll. IV. 1963, 795. és 816. oldal). A glutárdialdehid reduktív aminálásával való piperidins/.in tézisre a szakirodalomban csak kevés példa van. így ismert a 7-amino-l,3,5-triazaadimantánnak glutárdialdehiddel és hidrogénnel való reakciója platina-oxid katalizátor jelenlétében (J. Heterocycl. Chem. 12(1975) 1, 161). Glutárciialdehiből és primer aminból kiindulva tetrakarbonil-hidrido-feráttal állíthatunk elő N-szubsztituált piperidinszármazékokat (Y. Watanabe és társai, Bull. Chem. Soc. Jp. 49 (1976) 2, 2302). Szelektív redukálószerként C.F. I a ne a nátrium-ciano-bór-hidridet ajánlja, hogy az 1,4- vagy 1,5-dikarboniIvegyületekből primer aminokkal vagy ammóniával 5 illetve 6 tagú heteroatomos gyűrűt zárjunk (Synthesis 1975, 135). Glutáraldehidszárinazékok reduktív aminálásával azonban eddig még nem állítottak elő C-szubsztituált piperidinszármazékokat. A különböző szintézisutak variácója ellenére nehéz meghatározott szubsztituciós mintát kapni. Ezért a találmány feladata az volt, hogy olyan egyszerű szintézist találjunk, amivel szubsztituált, különösen a 3-as és 4-es helyzetben és adott esetben a nitrogénatomon is szubsztituált piperidinszármazékokat állíthassunk elő. Az találtuk, hogy az (I) általános képletű a 3-as és/vagy 4-es helyzetben szubsztituált píperidinszármazékokat - a képletben R1 és R2, amely egymással azonos vagy egymástól eltérő lehet, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-9 szénatomos alkilcsoportot, vagy adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent és R1 hidrogénatomot is jelenthet, és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom — különösen előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy (II) általános képletű 2-es és/vagy 3-as helyzetben szubsztituált glutárdialdeliidet - a képletben Rl és R2 a fenti jelentésű — ammóniával vagy 1-4szénatomos primer aminnal és hidrogénnel magasabb hőmérsékleten és magasabb nyomáson hidrogénező katalizátor jelenlétében reagáltatunk. A 2-es és/vagy 3-as helyzetben szubsztituált glutárdialdehid reduktív aminálásával - amit az (A) reakcióvázlat mutat — jó kitermeléssel, szelektíven nyerjük a 3-as és/vagy 4-es helyzetoen szubsztituált piperidinszármazékokat. A (II) általános képletű glutárdialdehidszármazokot célszerűen a 4-es és/vagy 5-ös helyzetben szubsztituált 2-alkoxi-3,4-dihidro-piránszármazékok savas hidrolízisével állítjuk elő (lásd például a 968 511 számú német szövetségi köztársaságinyilvánosságrahozatali iratot). Mivel azonban tiszta állapotban ezek a vegyületek nem nagyon stabilak, ezért a reakcióhoz, oldószer-glutárdialdchid elegyet használunk. Az oldószerkomponensnek, amit a (II) általános képletű glutáraldehidszármazék stabilitálására használunk, olyannak kell lennie, hogy a reakció során még egy folyékony fázis ne keletkezzék. Mind a dialdehid stabilizálására, mind pedig a dlaldehid-oldószer elegy reduktív aminálására alkalmas oldószer a dioxán vagy a gliko! kis szénatoms/Jmú dialkiléterei, például az etilénglikol-dimetiléter vagy az etilén-glikol-dietiléter. Különösen jó oldószer a tetrahidrofurán. Sok esetben lehetséges a 6-alkoxi-dihidropiránszármazékok hasítása után kapott nyers reakcióelegyet melegítés és a szabad hangyasav ledesztillálása után közvetlenül a reduktív amináláshoz felhasználni, úgy hogy ezzel egy lépés, nevezetesen a (II) általános képletű dialdehidszármazéknak desztillációvalvaló tisztítása elmarad, miáltal csökken az anyagveszteség. A találmány szerinti eljárásnál figyelem be vehető (II) általános képletű glutárdialdehidszármazékokban az R1 és/vagy az R2 egyenes vagy elágazó sz.énláncú, előnyösen 1 5 szénatomszámú alkilcsoport, tehát például metil-, etil-, porpil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy iz.opentilcsoportot jelent. Az R1 és R2 csoport egymással azonos vagy egymástól eltérő lehet, és az hidrogénatomot is jelenthet. Aminkomponensként 1-4 szénatomos alkil-aminok, például butil-, propil-, etil-amin szerepelhet. Különösen alkalmasak a szobahőmérsékleten gázhalmazállapotú aminok, például a metil-amin és főleg az ammónia. Az aminkomponenseket a (II) általános képletű glutáraldehidekhez képest célszerű feleslegben alkalmazni. A reakciónál általában 1,1-7,0 főleg 1,5-4 mól amint, illetve ammóniát adunk I mól glutárdialdehidhez. Hogy a reduktív arninálás közben az autoklávban két folyadékfázis kialakulását elkerüljük, célszerű az amint, illetve az ammóniát kis szénatomszámú alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban oldani. Nagyobb szénatomszámú alkoholok, amik már a vízmentes ammóniával is két fázisú elegyet képeznek, kevéssé alkalmasak. A (II) általános képletű vegvületek reduktív aminálását például 50 °C és 200 °C, főleg 70-120 °C, előnyösen 80—110 °C közötti hőmérsékleten, a megfelelő hidrogénező katalizátor jelenlétében, nyomás alatt, az ilyen reakcióknál szokásos technikával végezzük el. A hidrogénező katalizátorok előállításához például platinafémeket, ruténiumot, ródiumot, palládiumot, irídiumot és platinát, valamint nikkelt és kobaltot alkalmazhatunk. Hozdozó nélküli katalizátorokat, így például Raney-nikkelt, Raney-kobaltot vagy hordozóra felvitt katalizátorokat is használhatunk. A hordozó nélküli katalizátorok az előbbi fémek vegyületei, előnyösen oxidjai is lehetnek. Hordozóként szerepelhet például a szén, kovasavgél, alumínium-szilikát vagy az alumínium-oxid. Az ilyen katalizátorok előállítása tetszés szerinti módon történhet, például a hordozónak a fémsó megfelelő oldatával való átitásával, a komponenseknek őrlés közben való összegyúrásával, illetve összekeverésével. A katalizátorok főleg a hordozóra felvitt katalizátorok előállításának részleteit illetően lásd Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie c. könyvét, 4/2 kötet, 137. oldal. A hordozóra felvitt katalizátoroknál a katalizátor fém tartalma a hordozóra felvitt katalizátoroknál a katalizátor fémtartalma a hordozó tömegére vonatkoztatva általá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
