194168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált konzendált indol-3-karboxamid származékok előállítására
1 194.168 2 A találmány tárgya eljárás 1-szubsztituált kondenzált indol-3-karboxamid-származékok előállítására. A reumás artritiszt, amely a lakosság 3-4%-át érinti, az Ízületek gyulladása és fájdalmas állapota jellemzi. Noha a reumás artritisz etiológiája nem ismeretes, szteroid és nem-szteroid terápiát egyaránt alkalmaznak a betegség tüneteinek enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek a kemoterápiás szerek utóbbi csoportjába tartoznak. A Piroxicam nevű 4-hidroxi*2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benztiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid hatóanyagot tartalmazó hatékony, nem-szteroid gyulladáscsökkentő szert a 3,591.584. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, újabban gyulladáscsökkentő hatást találtak egyszerű, nem-szteroid oxindol-3-karboxamidok esetében, is, a 3,634.453 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Találmányunk szerint úgy találtuk, hogy az új oxindol-karboxamidok csoportja hasznos értékű, gyulladáscsökkentő szerként. E sorozatban a vegyületek első csoportja az (I) általános képlet szerinti, amely általános képletben Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport, Z oxigénatom vagy metiléncsoport, és Rj fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridilcsoport, trifluor-metil-fenil-csoport, nitro-fenil-csoport vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport. A vegyületek e sorozatában azok az előnyösek, amelyeknél Z metiléncsoport. Különlegesen előnyösek azok a vegyületek, melyekben R, etilcsoport, és Rj 4-fluor-fenil-csoport, 2,4-difluor-fenil-csoport vagy 3- trifluormetil -fenil-csoport. A találmány szerinti vegyületek második csoportját a (II) általános képlet szerintiek alkotják, amely általános képletben Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport, és R3 fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridilcsoport vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport. E csoporton belül különlegesen előnyös az vegyület, amelyben R3 2,4-difluor-fenil-csoport, és Rí etilcsoport. A találmány szerinti vegyületek harmadik csoportját a (III) általános képlet szerintiek képezik, amely általános képletben R3N fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, klór-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridil-csoport, 5-metil-2-tiazolil-csoport, 5- -metil-2-izoxazoÜl-csoport, 2- tiadiazolil-csoport vagy 2-pirimidinil-csoport, R4 az oxindol 5-ös, 6-os vagy 7-es helyén a következő helyettesítők valamelyike: 2-6 szénatomos alkanoiicsoport, 4-6 szénatomos dkloalkanoilcsoport, 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 2-tenoil-csoport, benzoilcsoport, fenil-acetil-csoport vagy fluoratommal, klóratommal, metilcsoporttal vagy ciáncsoporttal helyettesített benzoilcsoport, és Rj hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A vegyületek e csoportjából azok az előnyösek, amelyekben Rj a fentiek szerinti definiált alkilcsoport, és R4 benzoilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Rj etilcsoport, R4 benzoilcsoport az oxindol 5-ös helyén, és R3' 4-fluor-fenil-csoport vagy 5-metil-2-tiazolil-csoport. Ugyancsak különlegesen előnyös az a vegyület, amelyben R* metilcsoport, R3 4-fluor-fenil-csoport, és R4 benzoilcsoport az oxindol 5-ös helyén. Az előnyös vegyületek második csoportja, az amelyekben Rj hidrogénatom, és R4 benzoilcsoport. Különlegesen előnyös az a vegyület, amelyben R4 benzdilcsoport az oxindol 5-ös helyén, és R3 4-fluor-fenil-csoport vagy 2,4-difluor-fenil-csoport Az előnyös vegyületek negyedik csoportja az, amelyekben Rj a fentebb definiált alkilcsoport, és R4 acetilcsoport. Különsen előnyös az a vegyület, amelyben Rj etilcsoport, R4 acetilcsoport az oxindol 5-ös helyén, és R3 2,4-difluor-fenil-csoport. összefoglalva, a találmány szerint előállított vegyületek a HET-CONH-Ar általános képletnek felelnek meg, ahol HÉT (la), (Ha) vagy (Illa) általános képletű csoport, ahol Z, Rí, R4 és Rj az előzőekben megadott, és Ar jelentése fenilcsoport, fluor-fenil-csoport, trifluor-metil-fenil-csoport, metoxi-fenil- vagy klór-fenil-csoport, difluor-fenil-csoport, piridilcsoport, 5-metil-2-tiazolil-csoport, 5-metil-3-izoxazolil-csoport, 2-tiadiazolil-csoport, 2-pirimidil-csoport vagy nitro-fenil-csoport. A találmány szerinti új vegyületek előállítására alkalmazott eljárások egyike abból áll, hogy az 1. képletsor szemléltetése szerint a megfelelő oxindol-származékot az alkalmas izocianáttal reagáltatjuk, amely képletsorban Rj és Rj jelentése az előbbiekben megadott, Ar pedig előnyösen Rj, illetve R3 vagy R3, a megadott jelentés szerint. Ezt a reakciót, amely a találmány termékeihez vezet, iners oldószerben vitelezzük ki. Előnyösek a poláros, aprotikus oldószerek, mint dimetil-formamid, dietil-formamid, N-metil-2-pirrolidon vagy dimetil-szulfoxid. Továbbá célszerű a reakciót valamely bázis jelenlétében lefolytatni. Ilyen bázisok az alkálifém- és alkáli-földfém-hidridek, vagy valamely tercier szerves amin. Az előnyös bázis nátrium-hidrid. A gyakorlatban az izocianátot adjuk hozzá a megfelelő oldószerben levő oxindol-származékhoz és bázishoz. Előnyösen az izocianát-ból és a bázisból egy mólegyenértéknyit használunk, de a legjobb eredmények mindkettőből 50% felesleg használatával érhetők el. Célszerű a reagenseket hidegen, általában -10 °C között összehozni és a reakcióelegyet szobahőfokra felmelegedni hagyni. A szobahőfok egy éjszakán át teijedő idő alatt, az izocianát reakcióképességétől függően. A reakció teljes lezajlása után a terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és elegednő savat adunk hozzá, hogy a pH 2-5 értékek közé álljon be. A terméket kiszűrhetjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel kivonatolhatjuk. A tisztítást kromatográfiásan vagy megfelelő oldószerből való átkristályosítással végezzük. Egy másik reakció, amely a találmány szerinti új 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
