194168. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált konzendált indol-3-karboxamid származékok előállítására
1 194.168 2 termékekhez vezet és amelyet a 2. képletsor szemléltet, abból áll, hogy egy megfelelő amint a (IV) képletű oxindol-észterrel reagálatunk, amely képletben Rt és Rj jelentése a fenti, R 1 — 3 szénatomos alkilcsoport és Árjelentése az előbbi. A találmány szerinti termékhez vezető ezen reakciót ugyancsak valamely iners oldószerben vitelezzük ki. Előnyösen az aprotikus oldószerek, mint benzol, toluol vagy xilol. A gyakorlatban a reagenseket megfelelő oldószerben hozzuk össze és visszafolyató hűtővel az oldószer forrpontjára melegítjük. Ezt az aminolizis-reakciót levezetve előnyös, ha legalább ekvimolekuláris mennyiségű észtert és amint alkalmazunk, noha az amin feleslege, mint például két egyenértéknyi menynyiség, különösen előnyös. Annak érdekében, hogy a reakcióban keletkezett alkohol-melléktermék eltávolítását előmozdítsuk, a reakcióedényen molekulaszitákat tartalmazó Soxhlet-feltétet rögzítünk. Az oldószer forrpontján dolgozva a reakció általában 45-60 perc alatt tökéletesen lezajlik. A terméket a reakcióelegy lehűtésével és szűréssel különíthetjük el, vagy a reakcióelegynek savas vízhez való hozzáadásával, amit a termék kivonatolása és az oldószer eltávolítása követ. A tisztítást átkristályosítás vagy kromatografálás útján végezhetjük. Ezen eljárásokhoz az oxindol kiinduló reagenseket az itt leírt eljárásokkal állítjuk elő. A szükséges izocianátok vagy kaphatók a kereskedelemben, vagy pedig az átlagos szakember számára ismert eljársokkal állíthatók elő, (ld. például Zook and Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, p. 640). Annak a (IV) képletű oxindol-észternek az előállítása során, amelyben R4 alkanoilcsoport az 5-ös vagy a 6-os helyzetben, előnyös, ha az alkanoil-részkarbonilcsoportját ketál képzésével védjük, annak érdekében, hogy a dialkil-karbonát reakcióját az alkanoil-rész alkilcsoportjával minimálisra szorítsuk. Azt követően, hogy az oxindol-észtert a megfelelő aminnal reagáltál tűk, a ketál-csoportot hidrolízissel lehasítjuk. Megjegyzendő, hogy számos nem-szteroid gyulladásgátló szernek közös tulajdonsága a savas jelleg. A találmány szerinti oxindol-karboxamidok mindegyike osztozik ebben a jellegzetességben és hatékony protonforrás. A találmány szerinti oxindol-karboxamidok hasznos gyulladáscsökkentő szerek E vegyületek értékét az adja, hogy képesek a reuma tóid artritisz tünetében adódó duzzadás és gyulladás mértékét enyhíteni, s más olyan hasonló rendellenességet szintúgy, amelyek gyulladáscsökkentő szerekkel való kezelésre reagálnak. Akár egyedi terápiás szerként vagy terápiás szerek keverékeként, egymagukban is adhatók, de általában egy olyan gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt használják ezeket, amit az alkalmazás módjától és a szokványos gyógyszerészeti gyakorlattól függően választanak meg. így például perorálisan tabletta vagy kapszula alakban alkalmazhatók, amelyek még olyan alkotóelemeket is tartalmaznak, mint keményítő, tejcukor vagy bizonyos agyagféleségek, stb. Ugyancsak perorálisan elixirként vagy orális szuszpenzióként alkalmazhatók, ahol a hatóanyag mellett emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerek is találhatók. Parenterálisan is beadhatók és e célú alkalmazásra a vegyületek vagy megfelelő származékaik steril vizes oldatba hozhatók. Az ilyen vizes oldatokat megfelelőképpen pufferolni kell, amennyiben szükséges, és más oldott anyagokat is tartalmazhatnak az izotóniássá tétel érdekében, mint sót vagy glükózt. A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag és a vegyület súlyaránya 1 j4-től 20:1-ig terjed. Az adagolás, amely csökkenti a gyulladást vagy duzzadást artitritiszes alanyokban, a tünetek természete és kiterjedése alapján állítható meg. Általában kezdetben kis adagok szükségesek, lépcsőzetesen növelve mindaddig, amíg az optimális adagot meghatározzuk. Általában azt fogjuk találni, hogy ha a készítményt perorálisan adjuk, nagyobb hatóanyagmennyiségek szükségesek ugyanazon szint eléréséhez, mint amit parenterálisan alkalmazott kisebb mennyiség vált ki. Általában 10-300 mg/testsúly kg hatóanyag, egyetlen vagy több dózisban, perorálisan beadva fogja a gyulladást és a duzzadást valójában csökkenteni. A parenterális alkalmazás 5 és 200 mg közötti dózisokat igényel azonos végpont elérésére. A vegyületek gyulladáscsökkentő hatásának megállapítására és összehasonlítására sztenderd módszer a patkány mancsán karrageninnel kiváltott ödéma tesztje, amelyet CA. Winter és munkatársai írtak le [Proc. Soc Exp. Biol., III. kötet, p. 544 (1962)]. Azon túl, hogy hasznos gyulladáscsökkentő szerek a találmány szerinti vegyületek, asztma, bronchitis és pszoriázis kezelésében, tovább menőleg fájdalomcsillapító szerként is használhatók. A következő példák kizárólag a további szemléltetés célját szolgálják. Az NMR spektrumot 60MHz-en mértük deuterokloroformban (CDClj), perdeutéro dimetil-szulfoxidban (DMSO-d4) vagy deutérium-oxidban (DjO) és a csúcsok helyzetét ppm-ben fejezzük ki tetrametil-szilántól vagy 2,2-dimetil-2-szilapentán-5-nátrium-szulfonáttól felfelé. A csúcsok alakjára a következő rövidítéseket használjuk: s = szinglet, d= düblet, t = triplet, q * kvartét, m = multiplet, b = = széles. 1. példa N-(2,4-difluor-fenil)-l-etil-2,7-dioxo-,2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indol-3-karboxamid (I, Rt = = -C3 Hj, Rj = 2,4-difluor-fenil, Z = -CHj) 103,5 mg (4,5 mmól) nátrium-hidridhez 4,5 ml dimetil-formamidban 645 mg (3 mmol) l-etil-2,7- -dioxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indolt, majd 20 perc múlva 698 mg (4,5 mmol) 2,4-difluor-izocianátot adunk. 30 perces kevertetés után a reakcióelegyet 2 n sósav és metilén-klorid elegyéb öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil•éter és metilén-klorid elegyből átkristályositva 872 mg (79%, op.: 190-197 °C, bomlás közben) terméket kapunk. Elemanalízis a CjoH^OíNjFí képlet alapján: számított:C 64,9%, H 4,4%, N 7,6%; talált: C 64,7%, H 4,3%, N 7,7%. 2. példa Az 1. példában leírt eljárást követve megfelelő reagensekből kiindulva a következő (I) általanosképletű vegyületeket állítottuk elő : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
