194165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diacil-2-oxindol származékok előállítására
1 194.165 2 katársai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111,544 (1963)]. Mintegy 150-190 súlyú nem anesztetizált, kifejlett, hím albino patkányokat megszámoztunk, megmértünk és a jobb lábuk külső felére festékjelet nyomtunk. Az állatok mindegyik lábát higanyba merítettük pontosan a festékjeiig. A higanyt hengerben tartottuk, amelyet egy Statham-féle nyomásátvivővel kapcsoltunk össze. A nyoinásátvivő kivezetését egy ellenőrző egységen keresztül egy mikrovoltaméterrel kötöttük össze. A higanyba merített láb által okozott higanytérfogatnövekedést mértük. Ezután gyomorszonda segítségével beadtuk az állatoknak a vizsgálandó hatóanyagot. Egy órával a hatóanyag beadása után ödémát idéztünk elő 0,05 ml 1 t%-os karragenin oldatnak a megjelölt láb talpszövetébe való befecskendezése útján. Közvetlenül ezután megmértük a megjelölt láb térfogatát. A láb térfogatának a növekedése 3 órával a karragenin befecskendezése után az egyes állatok gyulladásos reakcióit mutatta. Az (I) általános képletű vegyületeknek a fájdalom csökkentésével mutatkozó fájdalomcsillapító hatása például műtéti beavatkozás vagy sérülés után magukhoz térő betegek fájdalmának enyhítésében jut kifejezésre. Eszerint az (I) általános képletű vegyilletek gyógyszerkészítmények alakjában használhatók krónikus betegségekben szenvedők betegségeinél mutatkozó szimptómák, így az arthritis deformans gyulladásból eredő fájdalmak megszüntetésére, valamint csontízületi gyulladással együtt jelentkező más csontizomzati rendellenességekkel kapcsolatos fájdalmak enyhítésére. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sóját fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló szerként használjuk, akkor ezeket a hatóanyagokat egymagukban vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy higítószerekkel kombinálva gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a betegeknek a szokásos módon, A gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A parenterális beadás körébe tartozik az intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és a topikális beadás. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményekben a vivőanyag/hatóanyag arány rend: szerint 14-4:1, előnyösen 1:2—2:1 tartományban van. A választott arány minden esetben azonban függ a hatóanyag oldhatóságától, az előirányzott adagolástól és a beadás módjától. Orális beadásra az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket például tabletták vagy kapszulák, továbbá vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában készítjük el. Orális beadásra készült tabletták esetén az általában használt vivőanyagok a lak tóz és a kukoricakeményítő, ezenkívül a tabletták tartalmaznaj csúsztatóanyagokt, így magnézium-sztearátot is. Orális beadásra készült kapszuláknál a higítószerek a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Abban az esetben, ha vizes szuszpenzióra van szükség orális beadás végett, akkor a hatóanyagot emulgeáló és szuszpendáló szerrel kombináljuk. Kí-vánt esetben édesítő és/vagy illatosító szereket is adhatunk a készítményekhez. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás használatra szokásosan az (I) általános képletű hatóanyagok vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik steril oldatait készítjük és az oldatok pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás használatra a feloldott anyagok koncentrációját úgy szabályozzuk, hogy izotóniás készítményt kajunk. Abban az aesetben, ha az (I) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját humán betegnek adjuk be, akkor a napi adagot rendszerint a kezelőorvos szabja meg. Az adag ugyanis függ a kortól, a testsúlytól és az egyének reakciójától, továbbá a beadandó hatóanyag erősségétől. A fájdalom csillapítására a fájdalomcsillapító adag a legtöbb esetben 0,1 -1,0 g szükség szerint (például minden 4—6 óra után) akut beadás esetén. Krónikus beadásra a gyulladás és a fájdalom megszüntetésére (kezelésre) a legtöbb esetben az adag 0,1 —1,5 g naponta, előnyösen 0,3-1,0 g/nap, egyetlen vagy osztott adagban. Bizonyos esetekben szükség esetén a megadott dózishatárok szélső értékeit alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás a következőkben példákon is bemutatjuk az érthetőség elősegítésére. 1. példa l-Acetil-3-( 5-tenoil>-2-oxindol 486 mg (2, 0 mmól) 3-(2-tenoil)-2-oxindol 4 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 538 mg (4,4 mmól) 4-{N,N-dimetil-amino)-piridint. A keletkező elegyet jeges fürdőben hűtjük és utána cseppenként hozzáadjuk 225 mg (2,2 mmól) ecetsavanhidrid 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készítet oldatát keverés közben körülbelül 1 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a keverést 1 óra hosszat folytatjuk, majd a reakcióelegyet 50 ml víz és 1,7 ml 3 n hidrogénklorid-oldat elegyébe öntjük. A keletkező elegyet jeges fürdőben hűtjük és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 528 mg sárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a sárga színű szilárd anyagot körülbelül 15 ml etanolból átkristályosítjuk és így 300 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű kristályok alakjában. Op. 139-140 °C. Analízis C, jHj tN03S képletra számítva (t%) számított:C 63,14; H 3,89; N 4,91. talált:C63,15;H 3,90; N 4,87. 2. példa l-Acetil-3-(2-furoil)-2-oxindol 3-(2-Furoil)-2-oxidol acetilezését ecetsavanhidriddel végezzük lényegében az 1. példában leírt módon és így a cím szerinti vegyületet kapjuk 73 t%-os kitermeléssel. Op. 137,5-138,5 °C. Analízis Ct JH1 jNO^ képletre számítva (t%) számított : C 66,91 ; H 4,12; N 5,20. talált: C 66,93 ; H 4,23; N 5,12. 3. példa l-Acetil-3-(3-piridil-karbonil)-2-oxindol Az 1. példában leírt módon járunk el, amelynek során 3-(3-piridil-karbonil)-2-oxindolt acetilezünk ecetsavanhidriddel. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk 53 t%-os kitermeléssel. Op. 141-142,5 °C. 4. példa Az 1. példában megadott módon megfelelő 3-acil-2-oxindolt acilezünk valamely (R2C0)30 általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
