194165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diacil-2-oxindol származékok előállítására
1 194.165 2 A bázikus anyagok széles változatát használhatjuk a (IV) általános képletül vegyület és az R2-C(=0)OH általános képletű sav aktivált származéka közötti reakció folyamán. Előnyös bázikus szerek a tercier aminok, így a trietil-amin, trimetil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin és a 4-(N,N-dinietil-aniino)-piridin. A (IV) általános képletű vegyület és az R2-C(0)OH általános képletű sav aktivált származéka közötti reakciót szokásosan -20 flC-tól 25 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük. Általában a hőmérséklettartomány alsó részébe eső hőmérsékleten dolgozunk akkor, ha az R2-C(=0)-0H általános képletű sav nagyon aktivált származékát alkalmazzuk, és a hőmérséklettartomány felső részébe eső hőmérsékleten dolgozunk, akkor, ha az R2-C(=0)-0H általános képletű savnak csak a közepesen aktivált származékát használjuk. A legtöbb esetben a reakció gyorsan végbemegy, a reakcióidő általában 30 perctől néhány óráig terjed. A reakció végén a reakcióelegyet szokásosan vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk, majd az (I) általános képletű terméket szűréssel elkülönítjük. Á terméket szabványos módszerekkel, így átkristályosítással tisztíthatjuk. A -C(0)-R‘ általános képletű oldalláncot úgy kapcsolhatjuk a (II) általános képletű vegyületekhez, hogy ezt mólegyenértéknyi vagy kis feleslegben jelenlévő R'-C(=0)-0H általános képletű karbonsav aKI vált származékával reagáltatjuk. Ezt az acilezési reakciót ugyanúgy végezzük, mint ahogy azt a (IV) általános képletű vegyületnek az R2-C(=O)-0H karbonsav aktivált származékával való reakciójára leírtuk. A -C(0)-R' oldalláncot úgy kapcsoljuk a (III) általános képletű vegyülethez, hogy ezt az R1 -C(=0)-OH általános képletű megfelelő sav származékával reagáltatjuk rövidszénláncú alkanolban (például etanolban) a rövidszénláncú alkanololdószer valamely alkálifémsójának (például nátrium-etoxilátnak) a jelenlétében szabványos módszerek szerint. A R1 -C(=0)-OH általános képletű sav erre a célra használható származékai a savlcloridok, az R1 -C(=0)-0-C(O)-R‘, az R1-C(O)-0-C(=0>R3, és az R* -C(=O)-0-Cf=0)-OR4 általános képletű savanhidridek és az R1 -C(=0)-OR4 általános képletű egyszerű alkilészterek, e képletben R3 és R4 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. Az R‘-C(=0)-0H általános képletű sav származékait kis feleslegben használjuk, az alkoxidsót pedig rendszerint 1-2 mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk az R1 -C(=0)-OH általános képletű sav származékára számítva. Az R1 -C(=0)-0II általános képletű sav származéka és a (III) általános képletű sav közötti reakció szokásosan 0—25 °C-on indul, utána pedig a reakcióelegyet 50-130 °C-on, előnyösen 80 °C körüli hőmérsékleten melegítjük a reakció teljessé tétele érdekében. Ilyen körülmények között a reakcióidő néhány órától, például két óra időtartamtól, egészen néhány napig, például két napig terjed általában. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, felesleges mennyiségű vízzel hígítjuk és megsavanyítjuk. A (IV) általános képletű terméket szűréssel vagy szabványos oldószeres extrahálással elkülönítjük. A -C(-0)-R2 általános képletű oldalláncot úgy kapcsolhatjuk a (III) általános képletű vegyülethez, hogy azt az [R2-C(=0)]2 0 általános képletű megfelelő savanhidriddel reagáltatjuk. A (III) általános képletű vegyületet ennek során 1-3 egyenértéknyi, előnyösen 1,2-1,5 egyenértéknyi, savanhidriddel reagáltatjuk oldószer nélkül 80-130 °C, előnyösen 100 °C, hőmérsékleten néhány óra hosszat, előnyösen 4 órán át. Kívánt esetben azonban valamely közömbös oldószert, így toluolt, használhatunk. A reakció végén a (II) általános képletű terméket úgy nyerhetjük ki, hogy eltávolítjuk a fölösleges anhidridet és az oldószert lepároljuk. A nyers termék rendszerint elég tiszta ahhoz, hogy át tudjuk alakítani (I) általános képletű vegyületté. A (III) általános képletnek megfelelően 2-oxindol-származékokat ismert módszerekkel vagy azokkal analóg módszerekkel állítjuk elő. Erre vonatkozó irodalmakként megemlítjük a következőket: "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds", Second Edition, S. Coffey editor, Volume IV Part A, Elsevier Scientific Publishing Company, 1973, pp. 448-450; Gassman és munkatársai Journal of Organic Chemistry, 42, 1340 (1977); Wright és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 78, 221 (1956); Beckett és munkatársai, Tetrahedron, 24, 6093 (1968); a 3 882 236, a 4 006 161, és a 4 160 032 számú amerikai egyesül államokbeli szabadalmi leírások; Walker, Journal of the American Chemical Society, 77, 3844 (1955); Protiva és munkatársai, Collection of Chechoslavakian Chemical Communications, 44, 2108 (1979); McEvoy és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 38, 3350 (1973); Símet, Journal of Organic Chemistry, 28, 3580 (1963); Wieland és munkatársai, Chemische Berichte, 96, 253 (1963); valamint a bennük megadott hivatkozások. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Ezt a hatást egereken mutatjuk be Siegmund és munkatársai módszere alapján a hasi nyúlás blokkolása útján, amelyet 2-fenil-1,4- -benzokinon (PBQ,) adagolásával idézünk elő. A módszer a Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 95, 729-731, (1957) irodalmi helyen van leírva, valamint Milne és Twomey szerzők ismertetik az Agents and Actions, 10, 31-37 (1980) irodalmi helyen. A kísérletnél alkalmazott egerek Carworth hím albino CF-1 törzsbeli 18-20 g súlyú állatok voltak. Valamennyi egeret böjtöltettük a vizsgálandó anyag adagolása és a vizsgálat előtti éjszakán. Az (I) általános képletű vegyületeket etanolból (5 t%), emulfor 620-ból (polioxi-etílén-zsírsavészterek elegye, 5 t%) és sóoldatból (90 t%) álló vívőanyagban oldottuk vagy szuszpendáltuk. A vivőanyag kontrollként is szolgált. Az adagokat logaritmikus skála szerint választottuk meg (például ... 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32... mg/kg). A vegyületeket orálisan adtuk be változó töménységben 10 ml/kg testsúlyra vonatkozó állandó adagolási mennyiségben. Az előzőekben említett ívlilne és Twomey módszerét használtuk a hatásosság meghatározására. Az egereknek orálisan adtuk be a vegyületeket és ezután egy órával interperitoneálisan kaptak 2 mg/kg PBQ-t. Az egyes egereket közvetlenül ezután melegített Lucite (átlátszó műanyag) kamrába tettük és öt perccel a PBGf beadása után cezdtük számlálni az ezt követő 5 percben a hasi összehúzódásokat. A fájdalomcsillapító hatás fokát (MPE%) a hasi összehúzódás visszaszorítása alapján számítottuk a reakcióadatokból kapott számokhoz viszonyítva egy MPE50 gerjesztésre a legkedvezőbbnek az az adag bizonyult, amely 50%-kal csökkenti a hasi összehúzódásokat a Kontroli-szinthez viszonyítva. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátlő hatással is rendelkeznek. Ezt a hatásukat patkányokon mutatjuk be karragenin által okozott szabványos patkány lábödéma-teszt segítségével [Winter és mun3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
