194165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diacil-2-oxindol származékok előállítására
1 194,165 2 A találmány 1,3-diacil-2-oxindol-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. Ezek a vegyülitek olyan 2-oxindol-származékok, •melyek az 1-es és a 3-as helyzetben aeilcsoporttal vannak helyettesítve. A vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként gátolják mind a ciklooxigenáz (CO), mind a lipoxtgenáz (LO) enzimek működé»ét. Az 1,3-oxindol-származékok fájdalomcsillapító hatású vegyületek emlősöknél, különösen az embernél, és ennélfogva gyógyszerkészítmények alakjában felhasználhatók akut fájdalmak enyhítésére vagy megszüntetésére, így a műtőtől kikerülő vagy sérülés után magukhoz térő betegeknél jelentkező fájdalmak csökkentésére vagy megszüntetésére. Az akut fájdalom csökkentésére vagy megszüntetésére történő alkalmazásuk mellett az l,3-diacil-2- -oxindol-származékok felhasználhatók krónikus betegségek, így gyulladásos betegségek, például az arthritis deformans és a csontízületi gyulladással együtt jelentkező krónikus fájdalmak csökkentésére. A 3 161 654 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapító l-acil-indol-2-ecetsav-származékokat ismertet. Ezek közül az indomethacin vált ismertté a terápiában. Az 1 158 532 számú nágy-bri tan niai szabadalmi leírás 2-oxindol-3-karbonsav-származékokat ismertet, melyek az 1-helyzetben is szubsztituáltak, és gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Adott esetben 1-helyzetben szubsztituált 2-oxindol-3-karboximadikokat és azok gyulladásgátló hatását ismerteti a 3 634 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az új l,3-diacil-2-oxindol-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben X hidrogénatom, 5-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatom vagy nitrocsoport, Y hidrogénatom vagy 6-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatom, R1 fenilcsoport, fenil-(l—3 szénatomosalkil-csoport, piridil-, furil-, tienil- vagy 2-tienil-metil-csoport, és R2 1-5 szénatomos atkilcsoport. Àz (1) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek és gyógyszerkészítmények formájában gyulladásos betegségek, így ízületi gyulladásban szenvedő betegek kezelésére használhatók. A találmány keretében ismertetünk egy módszert is emlősök, különösen az ember, reakciójának a megállapítására fájdalomcsillapító beadása esetén. Leírunk továbbá egy módszert gyulladásos betegségek kezelésére emlősöknél, különösen humán betegnél. A találmány kiterjed továbbá gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek egy (1) általános képletű hatóanyagot és valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítáható vegyületek egy előnyös csoportját alkotják azok a származékok, amelyek (I) általános képletében X és Y mindegyike hidrogénatom és R1 2-tienil-metil-csoport. További találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok a származékok, amelyek (I) általános képletében X 5-klóratom, Y hidrogénatom és R1 2-tienil-metil-csoport. Az előnyös egyedi vegyületek közül a következő (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket nevezzük meg: 1 -acetil-3-(2-tenoil)-2-oxindol, l-acetil-3-[/2-tienil/-acetil]-2-oxindol és az 5-klór-l-acetil-3-(2-tenoil)-2-oxlndol. Hasznos közbenső termékeknek számítanak az (I) általános képletű fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatóanyagok előállításánál a (II) általános képletű I-acil-2-oxindol vegyületek. E képletben X, Y és R2 Jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik. A (II) általános képletű vegyületek egy előnyös alcsoportját alkotják azok a származékok, amelyekben X hidrogénatom, 5-fluor- vagy 5- klóratom, Y hidrogénatom, 6-fluor- vagy 6-klóratom és R2 1-5 szénatomos alkilcsoport azzal a kikötéssel, hogy X és Y nem mindegyike hidrogénatom. A (II) általános képletű vegyületek ez utóbbi előnyös alcsoportjába tartozó származékok újak. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 2-oxindol-származékok és az (la) általános képlet szerint történik a számozásuk. A szakember számára világos, hogy az (I) általános képletű fájdalomcsillapító és gyulladásgátió hatású vegyületek, amelyekben X, Y, R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott, képesek enolformák képzésére és ezért egy vagy több tautomer (enol) formában létezhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek valamennyi tautomer (enol) formájának az előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az (1) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű megfelelő 2-oxindol vegyületekből állítjuk elő. E képletben X és Y jelentése az előzőekben megadott. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a -C(=0)-R2 szubsztituenst az (I) általános képlet 1-es helyzetéhez, a -C(=0)-Rl szubsztituenst pedig a 3-as helyzetéhez kapcsoljuk. A szubsztituensek kapcsolását bármilyen sorrendben végezhetjük és így az eljárás két változata útján jutunk el az (I) általános képletű vegyületekhez. Ezt a két változatot az A/ reakcióvázlaton szemléltetjük. Az előnyös módszer az (I) általános képletű vegyületek előállítására a következő sorrendet követi: (III) általános képletű vegyidet -+ (IV) általános képletű vegyület -» (I) általános képletű vegyület. A -C(0)-R2 szubsztituenst egy mólegyenértéknyi vagy kis feleslegű R2-C(=0)0H általános képletű karbonsav aktivált származékával való reagáltatás útján kapcsolhatjuk a (IV) általános képletű vegyülethez 1-4 egyenértéknyi bázikus szer jelenlétében valamely közömbös oldószerben. Ennek során olyan közömbös oldószert használunk, amely a reakcióban résztvevő vegyületek egyikét oldja és nem hat hátrányosan sem a reakcióban résztvevő anyagokra, sem a termékre. A gyakorlatban általában valamely poláros, protonmentes oldószert, így N,N-dimetil-formamidot, N.N-dimetil-acetamidot, N-metil-plrrolidont vagy dimetil-szulfoxidot használunk. Az R-C(=0)0H általános képletű sav aktiválását hagyományos módszerekkel végezzük. Általában például savhalogenideket, például sav-kloridokat, R2 -C(=0)-0-C(=O)-R2 általános képletnek megfelelő savanhidrideket, gátolt kis molekulasúlyú karbonsavval alkotott vegyes savanhidrideket, amelyben az R2 -C(O)-0-C(=0)--R3 általános képlettel ábrázoltuk, amelyben KJ valamely nagytérkitöltésű rövidszénláncú alkilcsoport, így terc-butilcsoport, és R2-C(O)-0-C(=0)-0R4 általános képletű vegyes karbonsav-szénsavanhidrideket használhatunk, anmely képletben R4 kevés szenatomos alkilcsoport. Ezenkívül alkalmazhatunk N-hidroxi-imid-észtereket, így N-hidroxi-szukcinimid és N-hidroxi-ftálimid-észtert, 4-nitro-fenil-észtereket, tiol-észtereket, valamint 2,4,5-triklór-fenil-észtereket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
