194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 23^ példa 24 mg, előzetesen hexánnal mosott nátrium-hidrid 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 230 mg 6-hexánamido-indol (”E"-vegyület) 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A sötét elegyet 30 percig keverjük, majd 275 ml 4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter ("F* vegyidet) 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, vízbe öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. Sötét olajként 300 mg (79%) 4-(6-hexánamido-indol-l-il-metil)-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (m, 3H, CH2CH3), 1.4 (m, 4H, CH3CH2 CH2), 1,7 (m, 2H, COCH2CH2), (t, 2H, COCH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,5 (d, 1H, indol-H3), 6.9 (dd, 1H, indol-H5), 7,0—8,0 (m, 8H). A kiindulási anyagként felhasznált E vegyületet a következőképpen állítjuk elő : (a) 1,25 g előredukált 10 súly %-os palládium/ csontszén katalizátor és 50 ml etil-acetát elegy éhez 5.2 g 6-nitro-indol 150 ml etil-acetáttal készített sárga oldatát adjuk. Az elegyet 3,45 bár hidrogénnyomáson éjszakánt át rázatjuk, majd diatómaföldön keresztül szűrjük. A maradékot 150 ml forró kloroformmal mossuk, majd a színtelen szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Sötét, olajos termékként 6-amino-indolt kapunk kvantitatív hozammal. NMR-spektrum vonalai: 3,5 (széles s, 2H, NH2), 6.4 (m, 1H, H3), 6,5 (m, 2H, H5*H7), 7,0 (dd, 1H H2), 7,4 (d, 1H, H4), 7,8 (széles, 1H, NH). (b) 4,24 g 6-amino-indol 300 ml metilén-kloriddal készített oldatához keverés közben, 0 °C-on 5,4 ml trietil-amint, majd 4,2 ml hexanoil-kloridot adunk. A sötét elegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált fehér csapadékot kiszűrjük. A szürletet metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Fehér, szilárd anyagként 6-hexánamido-indol ("E vegyület) kapunk. Az anyalúg részleges bepárlásával újabb mennyiségű terméket különítünk el; az összhozam 4,5g (65%). NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CH3), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CHa), 1,8 (m, 2H, COCH2CH2), 2,4 (t, 2H, COCH2), 6,5 (m, 1H, H3), 6,8 (dd, 1H, H5), 7.2 (m, 2H.CONH ♦ Er), 7,5 (d, 1H, H4), 8,1 (széles, s, 1H, H7), 8,3 (széles, 1H, NH). A kiindulási bróm-észtert, azaz az "F" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (c) 200 ml metanolhoz keverés közben, 0 °C-on 20 perc alatt 48,4 g 4-metil-benzoil-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanolt lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 43 g színtelen, folyékony 4-metil-benzoesav-metil-észtert kapunk; fp.: 103—108 °C/20 Hgm. (d) a kapott 4-metil-benzocsav-metil-észtert az 1. példa (d) pontjában közölt eljárással brómozzuk. 4-(Bróm-metil)-benzoesav-metil-észtert ("F” vegyület) kapunk 97%-os hozammal; fp.: 88—95 ^C/O.lé Hgmm. A termék desztillálás után kristályosodik. 24. példa A 23. példában közöltek szerint járunk el, de a bróm-észter ('V' vegyület) helyett 5-(klór-metil)-furán-2-karbonsav-metil-észtert használunk. Fehér, szilárd anyagként 5-(6-hexánamido-indoI-l-il-metil)-furán-2-karbonsav-metil-észtert kapunk 34%>-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 3,9 (s. 3H, OCH3), 53 (s, 2H,NCH2),6,2(d, 1H, furán-H4). 25. példa Az 1. példában közöltek szerint járunk el, azonban 2,3,5-trimetil-6-nitro-indolból ("G vegyület) indulunk ki. Halvány zöldes szilárd anyagként 4-(6- -hexánamido-2,3,5-trimetil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metiWsztert kapunk 40%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (m, 3H, CH2CH3), 13 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (ni, 2H, COCH2- CH2), 2,2,-2,4 (11H, 3CH3 * COCH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2IÏ, NCH2), 63 (d, 1H, m-MeO-CeH3), 6,9 (széles,1H, NH), 7,3-7,6 (3H, aromás H), 7,7 (széles s, 1H, indol-H7^. A kiindulási anyagként felhasznált HC vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 4,0 g porított 4-metil-3-nitro-anilin 8,4 ml tömény vizes sósavoldattal és 30 ml vízzel készített szuszpenziójába 0 °C-on, erélyes keverés közben 2,4 g nátrium-nitrit 4 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy ne melegedjék 5 °C-nál magasabb hőmérsékletre. A kevés oldhatatlan anyagot gyorsan kiszűrjük, és a kapott átlátszó, sárga szürletet gyors ütemben, erélyes keverés közben 9,0 g nátrium-szulfit és 0,8 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készített, 0 °C-os oldatához adjuk. A kapott sötét elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény vizes sósavoldatot adagolunk hozzá, amíg az elegy ki nem világosodik és csapadék nem válik ki. A kapott elegyet 40 °C-ra melegítjük pH=l értékre savanyítjuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált narancsszínű csapadékot kiszűrjük és 50 ml forró vízben oldjuk. A kapott vörös oldatot forrón szűrjük, és tömény vizes sósavoldattal 100 ml végtérfogatra hígítjuk. Az elegyből hűtés hatására 2,12 g, kevés nátrium-kloriddal szenynyezett 4-metil-3-nitro-fenil-hidrazin-hidroklorid ("H" vegyület) válik ki. Ezt a terméket kiszűrjük és közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. (b) 4,0 g "H" vegyület és 60 ml vízmentes etanol elegyéhez 60 °C-on, keverés közben 2 ml metil-etil-ketont adunk. A kapott vörös oldatot 2 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A kivált kevés fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és a forró szürletet bepárol-Íuk. Az így kapott gumiszerű, narancsvörös maradé:ot 50 ml ecetsavval és 3,3 ml bór-trifluorid-éteráttal elegyítjük. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a szilárd anyagot forrón kiszűrjük. A sötétzöld szürletet bepároljuk. A kapott zöld, olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, majd 6x20'cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Az első eluátumfrakciók bepárlásával 0,64 g (16%) 2,3,5-trimetil-6-nitro-indolt ("6" vegyület) különítünk el narancsvörös szilárd anyag formájában. NMR-spektrum vonalai: 2,3 (s, 3H CH3), 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H, CH3J, 73 (s, 1H, H4), 8,0 (szé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 éo 10
