194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.163

2

le*. 1H.NH), 8,1 (s, 1H,H').

A későbbi eluátumírakciók bepárlásával 0,43 g

2,3,5 trinietil-4-nitro-indolt különítünk el narancsvörös szilárd anyag formájában.

NMR-spektrum vonalai: 2,1 (s, 3H, CH3), 2,4 (2s, 6H, 2CH3), 6,9 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,9 (széles, 1H NH).

26-32. példa

Az 1. példában Ismertetett eljárással állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt (3) általános képletű észtereket a megfelelő (4) általános képletű 4- vagy 6-amino-indol-származékokból. Az utóbbi vegyületeket az előző példákban ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő nitro-indolokból.

4. táblázat

A példa szama

R,Ra

Re

ir

Hozam

%

NM'R-spektrum vonalai

26.

ch3

pentil-6

68

2,2 (s, 3H, CH3), 2,3 (s, 3H, CH3)

27.

(CH)4

cíklopentil-O-6

90

1,55-1,86 (széles m, 8H, /CH3/4), 5,15 (m, 1H, CHO)

28.

(CH3)4

pentil

6

99

1,9 (m,4H), 2,5-2,7 (m, 4H)

29.

ch3

pentil-4

72

2,2 (s, 3H, CH3), 2,5 (s, 3H, CH3)

30.

(CH)4

ciklopentil-ch2-6

78

2,35 (széles s, 3H, CHCHj)

31.

(CH3)4

pentil-4

99

1,9 (m, 4H), 2,5-2,7 (m, 4H)

32.

(CH)4

pentil-4

31

6,4-8,2 (11H, Ar+NH)

*Az amidocsoport kapcsolódási helye az indolvázhoz

33. példa

Az 1. példában közöltek szerint járunk el, de 4- -(6-amino-indazol-l-il-metiI) -benzoesav-metil-észter- ^

bői 446-nitro-indazol-1 -il-metil)-benzoesav-metil-észter ("j1 vegyület) redukciójával kapott tennék indulunk ki. 4-(6-Hexánamido-indazol-l-il-metil)-benzoesav-metil-észtert kapunk 122,5—123 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában. 35

A kündulási nitro-észtert ("j" vegyület) a következőképpen állítjuk elő:

3,7 g nátrium-6-nitro-indazolid^ 4,58 g 4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észtert ("F ' vegyület) és 120 ml aceton elegyét nitrogén atmoszférában 54 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet 250 40

ml etil-acetáttal és 40 ml 50 súly/térfogat %-os vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna, szilárd anyagot Waters 500 típusú nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon 45

(adszorbens: szilikagél, eluálószer: 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexán) kromatografáljuk. Az első eluátumfrakciókból elkülönített szilárd anyagot etil-acetátból átkristáíyosítjuk. 1,71 g 4-(6-nitro-indazoI-l-il)metil-benzesav-metil-észtert ("J" vegyület) kapunk halványsárga tűkristályok formájában. Op.: 171-172,5 6C; lSc-NMR 134,10(€-3).

34, példa

0,505 g 4-(6-hexánamido-2,3-dimetil-indol-l-il metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 0,29 g litium-hidroxid-hidrát, 7 ml tetrahidrofurán. 2 ml metanol és 2 ml víz elegyét éjszakán át keverjük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott fehér, szilára maradékot 40 ml vízben oldjuk, és az így kapott homogén lúgos oldatot cseppenként adagolt 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált finom, fehér csapadékot leszűijük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,33 g (68%) fehér, porszerű 4-(6-hexánamido-2,3-dimetil-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 220—222 °C (bomlás).

Elemzés a C3 5 H3 0 N3 04 képlet alapján : számított: C 71,07%, H: 7,16%, N: 6,63%; talált: C: 71,07%, H: 7,14%, N: 6,38%.

35—66. példa

A 34. példáFan ismertetett eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt (5) általános képletű karbonsavakat a megfelelő (1) általános képletű metil-észterek hidrolízisével.

11