194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 cióelegyet 3,45 bár hidrogénnyomáson 24 órán át rázatjuk, májd diatómaföldön keresztül szűrjük. A maradékot forró kloroformmal mossuk, majd a mosófolyadékot és a szürletet egyesítjük és bepároljuk. 1,19 g (95%) 4-(6-amino-indol-l-ü-metil)-3-metoxi-benzoeSav-metil-észtert ("A" vegyület) kapunk cserszínű pOr formájában. NMR-spektrum vonalai: 3,6 (széles, 2H NHj), 3,9 (s, 3H, OCHj), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCHj), 6,4 (d, 1H, indol-H3), 6,5 fs, 1H, indol-H7), 6,6 (m, 2H), 6.9 (d, 2H, indol-H4), 7,5 (m, 3H). A "B" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (c) 6,0 g 3-metoxM-metil-benzoesav 120 ml metanollal készített oldatához 6 ml acetil-kloridot adunk. Az oldatot 36 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és az oldószert , lepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük, 6,34 g (98%) színtelen, olajos 3-metoxi-4-metil-benzoesav-metil-észtert ("D" vegyület) kapunk. NMR-spektrum vonalai: 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, OCH3), 7,1 (d, 1H, m-MeO-C6H3), 7,5 (m, 2H). (d) 121,2 g "D" vegyület 1,4 liter szén-tetrakloriddal készített oldatát 350 wattos wolfram-lzzószál g melegítve enyhe forrásban tartjuk, miközben az oldatba vízsugár-szivattyúhoz csatlakozó T alakú csövön keresztül levegőt vezetünk. Az elegybe 4 óra alatt 107,2 g bróm 500 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát vezetjük. A reakció lezajlása után az oldószert lepároljuk, és a kapott halványsárga szilárd anyagot 10 500 ml 10 térfogat% étert tartalmazó hexánnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük. 111,7 g (64%} 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert ("B" vegyület) kapunk 87—90 uC-on olvadó halványsárga szilárd anyag formájában. NMR-spektrum vonalai: 3,9 (2s, 6H, OCHa), 4,5 15 (s, 2H, BrCHj), 7,4 (m, 3H, aromás protonok). 2—8, példa XT 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelfelő Re-COCl általános képletű savkloridok felhasználásával az 1. táblázatban felsorolt (I) általános 20 képletű vegyületeket. 1. táblázat A példa száma Re Hozam % NMR-spektrum vonalai 2. propil-100 0,9 (t, 3H, CH3CH3), 2,6 (m, 2H,CH3CHj), 2,3 (t, 2H, COCHj), 3. heptíl-96 0,9 (t,3H, CHaCH3) 1,2 (m,8H), 1,6 (m, 2H, CO-CH jCHj), 2,3 (t,2H) 4. nonil-70 0,9 (t, 3H, CHaCH3), 1,3 (m, 12H), 1,7 (m,2H, CO-CHjCHj), 2,4 (t, 2H, CO-CHj) 5. 1,3-pentadienil-60 1.9 (m, 3H,CHCH3), 5,8- 6,2 (m, 3H, vinil) 6. benzil--* 79 DMSO: 3,6 (s, 2H,CjO/CH3) 7. 2-fenil-etil-41 2,7 ft, 2H, PhCHj), 3,0 (t, 2H, COCHj) 8. 3-fenil-propil-J 22* 2,0-2,4 (m, 4H,PhCH,CHj), 2,7 (t, 2H, COCHj) *A savkloridot magában a reakcióelegyben alakítjuk ki tionil-kloriddal.-diimidazoí 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát 3- percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 0,5 g 4- (6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter (“A" vegyület) 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig viszszafolyatás közben forraljuk, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül etil-acetáttal hígítjuk. A kapott szerves oldatot egymás után 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnázium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 4x18 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 60 térfogat % eül-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,493 g (74%) 50 fehér, szilárd 3-metoxi-4-[6-(2-fenü-butánamido)-indol-l-il-metiljfbenzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, CHjCl^, 2,0 (m, 2H, CH3CH2), 3,4 (m, 1H, PhCH), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCHj), „ 6,5 (d, 1H, indol-H3), 6,7 (m, 2H), 7,1 (d, 1H, in-55 dol-H3), 7,2 (széles, 1H, NH), 7,4 (m, 8H, aromás H), 7,9 (széles s, 1H, indol-H7). 10-14, példa A 9. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületekei a megfelelő Re-COOH általános képletű kar- DU bonsavakból lciindulva. 8
