194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.163

2

kl. 68%-os hozammal 4-(6-/2-etil-hexánamido/-indazol-1 -ll-metil) 3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk; a fehér, szilárd termék 135-136,5 'C-on olvad.

Elemzés a Cj jH3 iNjO* képlet alapján:

számított: C: 68,64%, H: 7,14%, N: 9,60%; talált : C : 68,37%, H: 7,10%, N: 9,43%.

166. példa

íTSTpéldában közöltek szerint járunk el, azonban klór-hangyasav-ciklopentil-észterbőf és 4-(6-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből tódulunk ki. Termékként halvány rózsaszín, 150-151

°C-on olvadó 4-[6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amlno-indazol-l-il-metíl]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 73%-os hozammal.

5 Elemzés a C23H2jN30} képlet alapján•

számított:C:65,24%,H: 5,95%, N: 9,92%talált; C: 65,05%, H: 5,95%, N: 9,47%.

167-170, példa

A 34. példában leírt eljárással állítjuk elő a 20. táblázatban felsorolt (18) általános képletű karbonsavat 10 a megfelelő metil-észterekből.

20. táblázat

A példa száma

Re

op. C°

Hozam, %

167.

1-fenil-propil-244-245 (bomlás)

76

168.

butoxi-213,5-214 (bomlás)

88

169.

3-heptil-249-250,5

69

170.

ciklopentil-oxi-235-236,5

39

171. példa

0,52 g 4-(6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észter ("CC" vegyület) és 0,31 ml trietil-amin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatához 0 °C-on 0,24 ml heptafluor-butiribkloridot adunk, A reakcióelegyet 24 órán át keveijük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, és 10 térfogat%-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 6x20 cm méretű szilikagél-oszlopon flash-kromatográflás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat % etil-acetáttot tartalmazó hexánt használunk. Sárga, szilárd anyagként 0,41 g (51%) 4-(6-heptafluor-bután-aniido-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,6 (s, 9H,(CH3)3C), 3,9 (s, 311, OCHj), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d, 1H, indol-H3), 6,7 (d. 1H, Ar), 7,0 (d, 1H, indol-H5), 7,4 (d, 1H, indol-H1), 7,9 (d, 1H, indol-H7), 8,0 (s, 1H, CONH).

A kiindulási anyagként felhasznált "CC" vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

(a) 10,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav, 1 ml tömény kénsav, 200 ml kondenzált izobutilén és 200 ml metilén-klorid elegyét nyomásálló edényben 16 órán át keveijük. Ezután az edényt felnyitjuk, és a reagálatlan izobutilént elpárologtatjuk. A folyékony maradékot 150 ml 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldatba öntjük, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 7x18 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Színtelen olajként 9,1 g (70%) 3-metoxi-4-metil-benzoesav-butü-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,6 (s, 9H, C/CH3/3), 2,27 (2, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,11 (d, 1H), 7,49 (m,2H).

(b) 8,92 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav-terc-butil-észter, 8,57 g N-bróm-szukcinimid, 0,1 g benzoil-peroxid és 150 ml szén-tetraklorid elegyét 1 órán át 25 visszafolyatás közben forraljuk, miközben az elegyet kvarclámpával megvilágítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük, a szilárd anyagot kiszűijük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 7x18 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográflás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 5 térfogat % etil-acetátot 30 tartalmazó hexánt használunk. 11,52 g (95%) halványsárga, olajos 3-metoxi-4-(bróm-metil)-benzoesav-terc-butil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,5 (s, 9H, C/CH3/3), 3,9 s, 311, OCH,), 4,5 (s, 2H, CHjBr), 7,15 (d, 1H), 7,4 m, 2H).

(c) 3-Metoxi-4-(bróm-metil)-benzoesav-terc-butil-észtert az 1. példa (a) lépésében leírtak szerint 6-nitro-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butil-észtert.

NMR-spektrum vonalai: 0,6 (s, 9H, C/CH3/3), 4,9 (s, 3H,OCH3),5,4(s, 2H,NCH2),6,6(dd, lH.indol-H3), 6,8 (d, 1H, aromás), 6,8-8,8 (m, 5H, aromás),

8,4 (d, 1H, indol-H7).

(d) 4-(6-Nitro-indol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-terc-butü-észtert az 1. példa (b) pontjában közöltek szerint katalitikusán hidrogénezünk. Kvantitatív lio-45 zammal halványbarna, szilárd 4-(6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzosav-terc-butil-észtert kapunk.

NMR-spektrum vonalai: 1,6 (s, 9H, /CH3/3C), 4,1 (széles d, NHj), 5,2 (s, 2H, NCHj).

172. példa

0,25 g 4-(6-heptafluor-butánamido-indol-l-il-me- 50 til)-3-metoxi-benzoesav-butil-észtert és 152,3 jul trietil-amin 1,0 ml dioxánnal készített oldatához 185 ul trimetil-szilil-triflátot adunk, és az elegyet 48 órán át keveijük. Ezután az elegyhez vizet adunk. A kivált csapadékot leszűijük és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 22 mg (10%) halványbarna, porsze“ r(j 4-(6-heptafluor-butánamido-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesavat kapunk; op.: 213-215 °C.

Elemzés a C2 iH13 N2O4F7 képlet alapján: számított : C : 51,23%, H : 3,07%, N : 5,69% ; talált: C: 51,27%, H: 3,24%, N: 5,47%. cn 173. példa

0,76 g 4-(6-/N-butoxi-karbonil)-amino-indol-l-il-21