194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 -metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter lO ml szén-tetrakloriddal készített oldatát 0,25 g N-klór-szukcin- Imid 9 ml szén-tetrakloríddal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a szukcinimidet klszűrtük. A szürletet telített vizes nátrium-hidrogén-kar>onát oldattal majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot 4x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatgrafálással tisztítjuk, eluálószerkent 25 térfogat % hexánt tartalmazó metilén-kloridot használunk. 0,36 g (44%) fehér, szilárd 4-(6- -/butoxi-karbonil/-amino-3-klór-indol-l-il-metil)-3- -metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 3H, /CH2/3CH3), 1,4 (széles m, 4H, CH2/CH2/2CH3), 3,8 (s, 3H, OCHj), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,1 (t, 2H, CH2/CH2/2 CHj), 5,2 (s, 2H, NCHa), 6,6 (d, 1H aromás). 6,75 (dd, 1H, indol-H5), 6,8 (s, 1H, NH), 7,0 (t, 1H, indol-H1), 7,4 (d, 1H, aromás), 7,5 (s, 1H, aromás), 7,7 (s, 1H, indol-H7). 174. példa 0,5 g 3-acetil-6-(2-etil-hexánamido)-indol ("DD" vegyület) 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 0,072 g nátrium-hidrid 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át keveijük. Az elegyhez 0,518 g 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, és további 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5x20 cm méretű szilikagéloszlopon flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. 0,3 g fehér, szilárd 4-[3-acetil-6-(2-etil-hexánamido)-indol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 2,1 (t, 1H, COCH), 2,4 (s, 3H, COCH3), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,8 (d, 1H, aromás), 6,9 (dd, 1H, indol-H5), 7,3 (s, 1H, NH), 7,48 (dd, ÍH, aromás), 7,5 (s, 1H, indol-H1), 7,6 (s, 1H, aromás), 8,2 (d, 1H, indol-H4), 8,3 (s, 1H, indol-H7). A kiindulási anyagként felhasznált "DD“ vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,48 g 0 °C-os N,N-dimetil-acetamidhoz lassú ütemben 1,9 g foszfor-oxi-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 1,0 g 6-<2-etil-hexánamido)-indol 2 ml N,N-dímetil-acetamiddal készített oldatát adjuk hozzá. 15 perc elteltével a reakcióelegyet 20 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH-14 értékre lugosítjuk, rövid ideig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat g egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,93 g (80%) narancsvörös, porszerű 3-acetil-6-(2- -etil-hexánamido)-indolt ("DD" vegyület) kapunk. NRM-spektrum vonalai: 2,5 (s, 3H, COCH3), 7,7 (d, 1H, indol-H1), 9,8 (széles s, 1H, NH). 10 175. példa A 174. példában leírtak szerint járunk el, azonban 6-{2-etil-haxánamido)-3-metil-indolból ("EE" vegyület) és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből indulunk ki. A fehér, szilárd 4-(6-/2-etil-hexánamido/-3-metil-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav- 15 -metil-észtert 42%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 2,3 (d, 3H, indof-CH3), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCHj), 6,6 (d, 1H, m-OCH3), 6,8 (dd, 1H, indol-H5), 7,2 (s, 1H, NH), 8,0 (d, 1H, PQ indol-H7). A kiindulási anyagként felhasznált "EE" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (a) A 176. példában a "DD" vegyület előállításánál leírtak szerint járunk el, azonban N,N-dimetil-acetamid helyett dimetil-formamidot használunk. A fehér, 25 szilárd 6-(2-etil-hexán-amido)-3-formil-indolt 71%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai: 8,7 (d, 1H, indol-H1), 11,0(s, 1H.COH), 11,7 (széless, 1H, NH). (b) 0,9 g 6-{2-etil-hexánamido)-3-formil-indol frissen desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához lassú ütemben 0,239 g Lítium-alumínium-hidridet adunk. Az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegybe a gázfejlődés megszűnéséig 10 súly/térfogat %-os vizes nátrium-szulfát oldatot csepegtetünk. A kivált fe-2g hér, szemcsés csapadékot kiszűrjük, a szürletet magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 6x20 cm méretű szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk eluálószerként 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 0,51 g (60%) fehér, porszerű 6-(2-etil-hexánami- 40 do)-3-metil-indolt ("EE' vegyület) kapunk. NMR-spektrum jellemző vonala: 2,3 (s, 3H, indol-CH3). 176. példa A 34. példában leírt eljárással, a megfelelő metil-észter hidrolízisével állítjuk elő a 237—238 °C-on olvadó 4-[6-(ciklopentíl-oxi-karbonil)-amino-indol-l- 45 -il-metil]-3-metoxi-benzoesavat. A fehér, szilárd anyagot 55%-os hozammal kapjuk. 177-179. példa A 9. példában leírt eljárással állítjuk elő a 21. táblázatban felsorolt (1) általános képletű észtereket a megfelelő R COOH általános képletű karbonsavak- 50 ból. 21, táblázat A példa Re Hozam, % NMR-spektrum vonalai száma 177. ciklohexil-metil- 57 2,2 (d, 2H, CH2CO), 7,2 (széless, 1H,NH) 178. 1-fenil-propil- 62 0,91 (t, 3H, CH2CH3), 3,4 _ (t, lH.CHCHj), 7,1 (széles 179. 1-fenil-propil- 71 s, 1H, NH), 7,4 (s, 5H, Ph) * *R(-)-2-fenil-vajsavból kiindulva ^SíO ^-fenil-vajsavból kiindulva 22
