194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 vizei nátrium-klorid oldattal mossuk, magné/iutn-izulfát fölött szárítjuk, vígül bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 2,8 g (54%) sárga, porszerű 194 195 C-on olvadó 6- ■fbutoxi-karbonil)-amino-l-[2-metoxl-4-(l/H/-tetrazo]-5-il)-benzil]-indolt kapunk. Elemzés a C22H24N403 képlet alapján: izámított : C : 62,58%, H:5,5 7%, H : 19,99% ; talált:C: 62,69%. H: 5,72%, N: 20,00%)( A kiindulási anyagként felhasznált V" vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (a) 6-Nitro-indolt az 1. példa (a) pontjában ismertetett módon, kálium-karbonát jelenlétében 4- -(bróm-metil)-3 -metoxi-benzonitrillel alkilezünk. 78%-os hozammal l-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-6-aitro-indolt ("W" vegyület) kapunk; op.: 190,5-191 °C. (b) A kapott "W" vegyületet a 67. példában leírt eljárással l-l2-metoxi-4(l|H/-tetrazol-5-il)-benzil]-indollá ("X" vegyület) alakítjuk. A 258-260 °-on bomlás közben olvadó sárgászöld anyagot 86%-os hozammal kapjuk. (c) 4,76 g "X" vegyület 2,3 ml 6 mólos kálium-hidroxid oldattal és 180 ml metanollal készített oldatához 480 mg 10 súly %-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 2 órán át 3,45 bár nyomáson hidrogénezzük, A katalizátort diatómaföldön keresztül kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot telített vizes nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal kezeljük, a kivált csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. Szürke, porszerü anyagként 6-amino-l-[2-metoxi-4-(l /H|-tetrazol-l -5-il)-benzil]-indolt ("V" vegyület) kapunk kvantitatív hozammal. NMR-spektrum vonalai. 4,0 (s, 3H, OCHj), 5,2 (s, 2H, NCHj), 6,3 (d, 1H, indol-H3), 6,4 fd, 1H, indol-H5), 6,5 (s, 1H, aromás), 6,7 (d, 1H, aromás), 7,1 (d, 1H, indol-HJ ), 7,2 (d, 1H, ondol-H4), 7,5 (d, 1H, aromás), 7,7 (s, 1H, indol-H7). A 157. példában leírt módszert követjük, azonban acilezőszerkéntklórhangyasav-ciklopentil-észtert használunk. 57%-os hozammal 6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l-[2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzil]-indolt (158, példa) kapunk; op.: 216-218 c. Elemzés a C23H24N603 képlet alapján: számított:C: 63,87%, H: 5,59%, N: 19,43%; talált: C: 63,63% H: 5,28%, N: 19,21%. Hasonlóan .klórhangyasav-butil-észterből és 6-amino-l-[6-(l/H/-tetrazol-5-U)-hexil]-indolból ("Y" vegyület) kiindulva 6-(butoxi-karbonil)-amino-l{6-(l/H/-terazol-5-il)-hexil]-indolt (159, példa) állítunk elő 44%-os hozammal. A fehér, szilárd termék 117-118 °C-on olvad. Elemzés a C20H23Ne02 képlet alapján: számított:C:62,48%, H: 7,34%, N: 21,86%; talált : C : 62,67% , H: 7,34%, N: 21,67%. Hasonlóan, klórhangyasav-dklopentil-észterből és "Y" vegyületbői 6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-l(6-( 1 /H/-tetrazol-5 -il)-hexil ]-indolt (160. példa) állítunk elő 28%-os hozammal. A halványsárga, porszerű termék 141,5—142,5 °C-on olvad. Elemzés a C2jH2*NsÖ2képlet alapján: számítottá: 63,62%, H: 7,12%, N: 21,20%; talált: C: 63,78%., H: 7,10%, N: 21,03%. A kiindulási anyagként felhasznált "V. vegyületet 6-nltro-indolból és 7-bróm-kaptanonitrilből állítjuk elő a 159. példában a "V" vegyület előállításával kapcsolatban leírt eljárással. 16JL példa 6-Àmino^2-metoxi-4-( 1 /H/-tetrazol-5il)-benzilJ-indazolt ("Z" vegyület) a 159. példában leírt módon klórhangyasav-butil-észterrel acilezünk. Fehér, szilárd anyagként 6-(butoxi-karbonll)-amino-l-[2-metoxi-4- -(l/H/-tetrazol-5-il)-benzíl)-indazolt kapunk 40%-os hozammal; op.: 210,5- 211,5 °C (bomlás). Elemzés a C2,H23N703 képlet alapján: számított:C: 59,84%, H: 5,50%, N: 23.26%, talált:C: 59,84%, H: 5,69%, N: 23,17%. A kiindulási anyagként felhasznált "Z“ vegyületet a következőképpen állítjuk elő: (a) ; 6-Nitro-indalozid-nátriumsót a 33. példában a "j" vegyülettel kapcsolatban leírtak szerint 4- ■(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrillel reagáltatunk. A 207-208 °C-on olvadó(4-(6-nitro-indazol-l-il)-metil-3-metoxi-benzonitrilt ("AA“ vegyület) 24%-os hozammal kapjuk. (b) Az AA" vegyületet a 67. példában leírt módon, nitrogén atmoszférában 3 órán át 150 °C-on nátrium-aziddal és tri-etil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk N-metil-pirrolidonos közegben. A152-153,5 °C-on bomlás közben olvadó l-[2-metoxi-4-(lfH/-tetrazol-5-il)-benzíl]-6-nitro-indazolt ("BB" vegyület) 98%-os hozammal kapjuk. (c) A 11 Bd vegyületet a 157. példában a "V" vegyület előállításánál ismertetett módon, 1,1 bár nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Katalizátorként 10 súly %-os palládium/csontszenet használunk. A 247- 248 °C-on bomlás közben olvadó halványsárga, szilárd 6-amino-1 -[ 2-me toxi-4-( 1 /H/-tetrazol-5 -ü)-benzilj-indazolt ("Z" vegyület) 79%-os hozammal kapjuk. 162. példa A 161. példában közöltek szerint járunk el, azonban acilezőszerként klórhangyasav-ciklopentil-észtert használunk. 203,5-204,5 “C-on bomlás közben olvadó fehér, szilárd anyagként 6-(ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-1 -[ 2-me toxi-4-( 1 /H/-tetrazol-5-il)-imidazolt kapunk 66%-os hozammal. Elemzés a C22H23N303 képlet alapján: számított:C: 60,95%, H: 5,34%, N: 22,62%; talált: C: 60,90%, H: 5,43%, N: 22,24%. 163. példa ÄT51. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-etil-hexanoil-kloridból és 6-amino-1-[ 2-me toxi-4- -(l/H/-tetrazol-5-il)-benzil]-indazolból C'Y" vegyület) 203-204 °C-on olvadó fehér, szilárd anyagként 6-{2- -etil-hexánamido)-l-[2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzilj-indazolt kapunk 56%-os hozammal. Elemzés a C24 H29N702 képlet alapján: számított : C : 64,41%, H : 6,53%, N: 21,90%; talált: C: 64,35%, H: 6,43%,N: 21,80%. 164. példa A 9. példában leírtak szerint járunk el, azonban 2-fenil-vajsavból és 6-amido-l{2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzill-indazolból ("V" vegyület) indulunk ki. 202—203 *C-on bomlás közben olvadó, halvány rózsaszín szilárd anyagként l-[2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benzil]-6-(2-ffenil-butánamido)-indazolt kapunk 48%-os hozammal. Elemzés a C24H2 jN702 .0,25 H20 képlet alapján: számított:C. 66,15%,H:5,44%,N: 20,77%; talált:C: 66,05, H: 5,40%, N: 20,70%. 165. példa Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban 4-(6-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből és 2-etll-hexanoil-kioridból indulunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
