194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.163

2

A kiindulási anyagkém (elhasznál! l-(7-bróm-heptil)-6-hexánamido-indolt a 23. példában leírt eljárással, 6-hexánamido-indol és 1,7-dibróm-heptán nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával állít- g juk elő. A 98 101 °C-on olvadó halványsárga, porszerű anyagot 69%-os hozammal kapjuk.

A "0," vegyületet a "P" vegyülethez hasonlóan állítjuk elő 1,8-dibróm-oktánból kiindulva. A 104-105 °r on olvadó fehér, szilárd anyagot 77%-os hozammal kapjuk. 10

Az "R" és "S" vegyületet a 23. példában leírt eljárással 6-hexánamido-indol 4-bróm-metil- vagy 3-bróm-i.ietil benzonitrillel, nátrium-hidrid jelenlétében végzett alkilezésével állítjuk elő. A 106—109 °C-on olvadó "R” vegyületet 59%-os, a 133—136 °C-on olvadó ”S" vegyületet 44%-os hozammal kapjuk. 1

150. példa

Á 67. példában közöltek szerint járunk el, azonban 1-(4-ciano-2-n ie toxi-benzil)-6-(2-e til-hexánamido)-i ndolból ("T" vegyület) indulunk ki. A 6-(2-etil-hexánamido)-l-[ 2-metoxi-4-(l/H/-tetrazol-5-il)-benziIl-indolt 73%-os hozammal kapjuk; op.r ^H - 212 °C.

A kiindulási anyagként felhasznált "T" vegyületet a 23. példában leírt eljárással, 6-{2-etil-hexánamido)-indol 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrillel nátrium-hidrid jelenlétében végzett alkilezéssel állítjuk elő. A 177-178°C-on olvadó terméket 53%-os hozammal kapjuk.

151- 154. példa

À 67. példában leírt eljárással állítjuk elő a 19. táblázatban felsorolt (16) általános képle tű tetrazol-származékokat a megfelelő (17) általános képletű nihilekből.

19. táblázat

A példa száma

Rd

G2 (és helvzete a O, csoporton;

Op C°

Hozam,

%

151,

2-OCH3

vegyértékkötés (4)

118-120*

29

152.

H

vinil-csoport (4)

252-255*

15

153.

II

metiléncsoport (4)

151-153.

23

1.54,

H

metiléncsoport (3)

167-170

76

*Ilemihídrát

A 151. és 152. példa szerinti vegyületek előállításá- 30 hoz kiindulási anyagként felhasznált (17) általános képletű nitrileket a 23. példában leírt eljárással állítjuk elő 6-{2-fenil-butánamido)-indol ("Ú" vegyület) és a megfelelő bróm-metil-benzol nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával. ( n

A 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzinitrilből és -,U” ,3:3

vegyületböl kialakított nitril 70 72 °C-on olvad; hozam: 54%. A 3-[4-(bróm-metil)-fenil]-akrilnitril és "0“ vegyület reakciójával előállított nitril 132-134 °C-on olvad; hozam: 51%.

A 153 és 154. példa szerinti vegyületek előállításá- 43 hoz kiindulási anyagokként felhasznált (17) általános képletű nitrileket a 146. példában vegyület előállításánál ismertetett eljárással állíthatjuk elő, azaz az "U" vegyületet nátrium-hidrid jelenlétében a megfelelő a,,a’-dibróm-o-xilollal alkilezzük, és a közbenső termékként kapott l-[(bróm-metil)-benzil,-6-(2-fenil-butánamido)-indolt I8-korona-6 jelenlétében nátrium-cianiddal reagáltatjuk. A nitrileket és a (brómmetil)-benzil közbenső tennékeket azonosítás nélkül használjuk fel a reakcióban.

Az UU“ vegyületet a következőképpen állítjuk elő:

221 mg l,l'-karbonil-diimidazol 2 ml metilén-kloriddal készített oldatát 30 percig nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, és 200 mg 6-amino-indol 2 ml metilén-kloriddá készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, és a kapott oldatot 10 súly/térfogat %-os vizes sósavoldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szílikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A 143-144 ‘'C-on olvadó 6-(2-feníl-butánamido)-indolt ("U" vegyület) 6977-os hozammal kapjuk.

1.55—156^. példa

ßC7T. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő tetrazolokat :

6-hexánamido-I-[7-(l/H/-tetrazol-5-il-tio)-heptil]-indol, hozam: 11%, op.: 116-117 °C (részleges hidrát); a vegyületet l-(7-bróm-hepti])-6-hexánamido-indolból kiindulva állítjuk elő; és

6-hexánamido-l-[5-(l/H/-tetrazol-5-il-tio)-pentil]-indol, hozam: 21%, op.: I08-109°C; a vegyületet l-(5-bróm-pentil)-6-hexánamido-indolból kiindulva állítjuk elő.

Az l-(5-bróm-pentil)-6-hexánamido-indolt a 23. példában leírt eljárással, 6-hexánamido-indol és 1,5- -dibróm-pentán nátrium-hidrid jelenlétében végzett reakciójával állítjuk elő. A 60,5 -62 °C-on olvadó 45 szilárd anyagot 61%-os hozammal kapjuk.

157, példa

2,57g klórhangyasav-butil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés és jéghűtés közben, nitrogén atmoszférában 4,0 g 6-amino-[2-metoxi-4-(fH/-tetrazol-5-il)-benzil]-indol ("V" vegyület) 10 ml N-inetil-pirrolidon, 10 ml tetrahidro-furán és 2,2 ml 2,6-lutiain elegyével készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, éS 14 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A szilárd anyagot kiszűijük, és a szürletet gg csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos maradékot 35 ml 20 súly/térfogat %-os vizes kálium-karbonát oldatban oldjuk, az oldatot lOsűly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal pH=<0-re lugosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Ezeket az extraktumokat elöntjük. A vizes fázist 6 N vizes sósavoldat- 60 tál pH=l-re savanyítjuk, és ismét etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített

19