194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

194.163

2

Hasonlóan állítjuk elő a 8. táblázatban felsorolt 65., 66. példa: R = pcntil-; 61. példa: R = dklo(8) általános képletű karbonsavakat (60„ 62., 63., pentil-0-; 64. példa: Rg = ciklopentil-CHj ),

8. táblázat

A példa R. Ra Az amidcsoport R Op. C° Hozam,

száma helyzete %

60.

metil-6

61.

62.

(CH)4

(CH2)4

6

6

63.

metil-4

64.

(CH)4

6

65.

(CH2)4

4

66.

(CH)4

4

b. = bomlás *részleges hidrát

67. példa

189 mg 6-hexánamido-l-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-indol, 99 mg nátrium-azid, 105 mg trietil-amin-hidroklorid és 3,7 ml N-metil-pirrolidon elegyét nitrogén atmoszférában 3,5 órán át 150 °C-on keveijük. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, 10 térfogat %-os vizes sósavoldattal pH=l értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 10 sűly/térfogat %-os vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A lúgos extraktumot éterrel mossuk, majd megsavanyítjuk, és a savas vizes elegy et etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a szilárd maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 90 mg (43%) 6-hexánamido-l-[2-metoxi-4- -(l(H)-tetrazol-5-il)-benzil]-indolt kapunk; op.: 210-212°C.

Elemzés a C2 3 H2 6 N6 02 képlet alapján : számított C: 66,01%, H: 6,26%, N: 20,28%; talált : C : 65.,6 2%, H : 6,15%, N : 20,08%.

A kiindulási anyagként felhasznált amido-nitrilt a következőképpen állítjuk elő:

(a) 9,97 g 3-metoxi-4-metil-benzosav 18 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját nitrogén atmoszférában forrásig melegítjük, és a szuszpenzióba keverés közben, 45 perc alatt 5,35 ml klórszulfonil-ízocianát 3 ml metílén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük. A kapott homogén, élénkvörös oldatot 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 15 perc alatt 9,5 ml dimetil-formamidot csepegtetünk. A narancsvörös oldatot 30 percig 0 °C-on keveijük, majd jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, végül bepároljuk. A maradékot Waters 500 nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 10 térfogat % hexánt tartalmazó toluol) kromatogra-5-metil-H

278-280 fb.) 254-255*

46

54

H

194-195 (b.)

14

H

190(b.i

51

H

288-289*

65

H

222-223 (b.)

51

H

>245

37

vizes etanolból átkristályosítva

fáljuk. 5,28 g (60%) 51-52,5 °C-on olvadó fehér, szilárd 3-metoxi-4-metil-benzonitrilt kapunk.

(b) 2,65 g 3-metoxi-4-metil-benzonitril 90 ml vízmentes szén-tetrakloriddal készített oldatához 3,20 g N-bróm-szukcínimidet és 5 mg benzoil-peroxidot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 250 wattos wolframizzóval melegítve visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 90 ml petroléterrel (fp,;

25 60-80 °C) hígítjuk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot metilén-klorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 2,64 g (65%) fehér, szilárd, 87—91 °C-on olvadó 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzonitrilt kapunk.

«« (c) A 23. példában közöltek szerint járunk el,

azonban (4-bróm-metil)-benzoesav-metil-észter helyett 4-(bróm-nietil)-3-metoxi-benzonitrilből indulunk ki. A 136-138 °C-on olvadó 6-hexánamido-l-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-indolt 68%-os hozammal kapjuk.

35 68. példa

A 67. példában közöltek szerint járunk el, azonban l-(4-ciano-fenil-metil)-6-hexánamido-indolból indulunk ki. A 134- 136 °C-on olvadó 6-hexánamido-l-[4-(](H)-tetrazol-5-il)-benzil]-indol-hemihidrátot 50%-os hozammal kapjuk.

40 A kiindulási anyagot a 23. példában közöltek szerint, azonban 4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter helyett 4-(bróm-metil)-benzonitrilből kiindulva állítjuk elő. A 106-109 °C-on olvadó szilárd terméket 59%-os hozammal kapjuk.

69—72, példa

45 A 67 példában leírt eljárással állítjuk elő a 9. táblázatban felsorolt (9) általános képletű tetrazolokat a megfelelő (10) általános képletű nitrilekből.

I. táblázat

A példa száma

G1

Tetrazol

Nitril

Op.C

Hozam, %

Op.Cu

Hozam, %

69.

(CH2)3

149-150*

51

96-98

30

70.

(CH2)4

114-115

43

■star

67

71.

(ch2)5

158-161*

73

71-72

70

72.

(CH2)e

133-135

72

86-88

55

^Részleges hidrát

**NMR-spektrum vonalai: 1,6 (m, 2H, NC H2CH2), 2,0 (m, 2H, CH2CH2CN), 2,4 (t, 2H, CHjCN), 4,2 (t, 2H, NCH2).

13