194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 A 9. táblázatban felsorolt (10) általános képletű nitrileket a 23. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 6-hexánamido-indolból és Br-G‘-CN általános képletű bróm-nitrilből kiindulva. 73. példa 19 mg nátrium-hidrid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 0 DC-on, nitrogén atmoszférában 33 mg l(H)-tetrazol-5-tiolt adunk, 10 perc elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és az elegéhez 76 mg 6-hexánamido-l-(3-klór-propil)-indolt ("K“ vegyület) adunk. Az elegyet 25 percig keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal pH=2 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, és a kapott olajos maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. A terméket vizes metanolból átkristályosítjuk. 22,8 mg (25%) fehér, szilárd, 117-119 °C-on olvadó 6-heánamido-l-[3- •(l(H)-tetrazol-5-il-tio]-propil]-indolt kapunk. Elemzés a CigH24N6OS képlet alapján: számítottá: 58,04%, H: 6,49%, N: 22,56%; talált:C: 57,97%, H: 6,43%, N: 22,22%. A kündulási anyagként felhasznált indol-vegyületet ("K" vegyület) a 23. példában leírt eljárással állítjuk elő, azonban 4-(bróm-metil)-benzoesav-metil-észter helyett l-bróm-3-klór-propánból indulunk ki. A fehér, szilárd termék NMR-spektrumának jellemző vonalai: 2,4 (m, 2H, NCH2CH2), 3,4 (t, 2H, CH2- Cl). 4.3 ft. 2H, CHjN). 74. példa ~ l.lOiTfenil-vajsav 1- ml metilén-kloriddal készített oldatához több részletben összesen 1,09 g l.l'-karbonil-diimidazolt adunk. A habzás csillapodása után az elegyet 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 0,70 g 4-(6-amino-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter ("L" vegyület) 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát, majd 0,027 g 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, majd 75 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot egymás után 0,5 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrolétert (fp.: 60 -80’’C) használunk. 1,0 g halvány rózsaszín, 57—61 °C-on olvadó 4-(6-/2-fenil-butánamido/-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. Hozam: 97%. A kiindulási anyagként felhasznált észtert ("L* vegyület) a 33. példában leírt eljárással állítjuk elő, azonban 4fbróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil- 5 -észterből indulunk ki. Közbenső termékként 162-165 °C-on olvadó, halványsárga, porszerű 4-(6- -nitro-indazol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk 28%-os hozammal, amiből 92%-os hozammal állítjuk elő a 131,5-132 °C-on olvadó "L" vegyületet. 10 75,példa 0,70 g 4-(amino-indazol-1 -il-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter ("L" vegyület) és 0,33 ml 2,6-lutidin 10 ml metilén-kloriddal készített oldatába nitrogén atmoszférában, -20 °C-on 0,30 ml klórhangyasav-n-butil-észtert csepegtetünk. A kapott oldatot 2 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 75 ml etil-acetáttal hígítjuk. Az elegyet egymás után telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 25 g p-. szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztít- U juk, eluálószerként 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó petrol-étert (fp.: 60—80 °C) használunk. A kapott szilárd anyagot éter és petroléter (fp.: 40—60 C) 1:1 térfogatarányű elegyéből átkristályosítjuk. 0,79 g (85%) fehér, szilárd, 112—112,5 °C-on olvadó 25 4-[6-(buíoxi-karbonil)-amino-indazol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk. Elemzés a C22H2 5N3O5 képlet alapján: számított :C 64,22%, H: 6,12%, N: 10,2%; talált: C: 64,16%, H: 6,17%, N: 9,85%. 76-77. példa 30 S 34. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyöleteket a megfelelő metil-észterekből: 4—[6-(2-Fenil-butánamido)-indazol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoesav (76. példa), hozam: 76%; op.: 244-245 °C (bomlás). oe Elemzés a C26H2jN304 képlet alapján: számított:C: 70,40%, H: 5,68%, N: 9,47%; talált:C: 70,18%, H: 5,56%, N: 9,25%. 4-[6-(Butoxi-karbonil)-amino-indazol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoesav (77. példa); hozam: 88%; op.: 213,5-214 °C (bomlás). 40 Elemzés a C21H23N30j képlet alapján: számított:C: 63,45%, H: 5,83%, N: 10.57%; talált: C: 63,11%, H: 6,17%, N: 10,31%. 78-83. példa A 9. példában leírt eljárással állítjuk elő a 10. táblázatban felsorolt (1) általános képletű észtereket a 45 megfelelő ReCOOH általános képletű karbonsavakból kiindulva. À példa száma 10. táblázat Hozam, NMR-spektrum vonalai % 78. 1-fenil-etil-46 79. l-fenil-pentil 55 80. 3-heptil-36 81. ciklopentil-metil-22 82. 4-metil-benzil-73 1.6 (d, 3H, CH3), 3,6 (t, 1H, PhCH), 7.3 (s, 5H, Ph) 0,9 (t, 3H, CH3), 3,4 (t, 1H, PhCH), 7.3 (s, 5H, Ph) 0,9 (t, 6H, 2CH3), 1,5 (m, 9H) 1.6 (m, 9H), 2,3 (s, 2H,CH2) 2.4 (s, 3H, CH3), 3,6 (s, 2H, PhCH2) 14
