194160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-karbamoil-fluorén-származékok előállítására
1 194.160 2 oldószerben vitelezzük ki, a jellegzetes oldószerek közé éterek tartoznak, mint dietil-éter vagy tetrahidrofurán, valamint aromásvegyilletek, mint benzol vagy toluol. A reakciót jellegzetesen 0 és 100 °C hőmérsékleti határok között vitelezzük ki, amely hőfoktartományban egy és nyolc óra közötti időtartam alatt tökéletesen lezajlik. A reakció terméke egy aldehid és egy ciklikus karbinol tautomer elegye, könnyen elkülöníthető az oldószer eltávolítása által, vagy amennyiben vízzel elegyedő oldószert alkalmaztunk, a reakcióelegy vízzel való hígítása által. A terméket olyan közönséges oldószerekből kristályosíthatjuk át, mint például etil-acetát vagy éter, amely esetben a karbonil alak (V képlet) az uralkodó, ami - mint ilyen — könnyen elkülöníthető. A találmány kivitelezését a következő részletes példák szemléltetik. 1. példa 6’-hidroxi-spiro(9H-fluorén-9,3,-piperidin)-2'-on előállítása 10, 0 g (48 mmol) 9-karbamoil-fluorén 100 ml tetrahidrofurános oldatát 45 °C-ra melegítjük és nitrogénatmoszférában kevertetve egy adagban 2 ml N-benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot (Triton B) Juttatunk bele. 45 °C-on 15 percig kevertetünk, majd 10 perc alatt cseppenként 2,8 g (50 mmol) akroleint csepegtetünk be. Az addiciót követően a reakcióelegyet visszafolyó hűtővel három órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőfokra hűtjük le és az oldószert csökkentett nyomáson elpárolgtatva olajjá sűrítjük be. Az olajat 100 ml etil-acetátban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatva szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot etil-acetátból és petroléterből kristályosítva 4,0 g szilárd terméket nyerünk. A terméket szilikagél fölött nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítítjuk tovább, 5% (tf/tf) kloroformot tartalmazó metanollal eluálva. A megfelelő frakciókat egyesijük és azokat szárazra párolva 500 mg 210-212 °C olvadáspontú 6'-hidroxi-spiro-(9H-fluorén-9,3'piperidin)-2 -ont nyerünk. Elemanalízis a C r^isNOj képlet alapján : számított C 76,%; H 5,70; N 5,28; O 12,06%; talált : C 76,66 ; H 5^9; N 5,21 ; O 12,27%. Tömegspektrum:M elmélet érték: 265, talált érték: 265. NMR (DMSOdj): delta 1,6-2,5 (m, 4H), 5,32 (széles, 1H), 6,12 (d, 1H), 7,3-8,1 (m, 8H), 8,32 (d, 1H). IR(KBr): 1642 cm'1 (amid). 2. példa 6'-hidroxi-spiro-(9H fluorén-9r3'-piperidin)-2'-on előállítása Az 1. példa szerinti általános eljárást követve 20,9 g (0,1 mol) 9-karbamoil-fluorént adunk 300 ml tetrahidrofuránhoz. Az oldatot 50 "C-ra melegítve kevertetés közben egy adagban 6 ml benzil-trimetil-ammónlum-hidroxidot adunk hozzá A reakcióelegyet 50 °C-on harminc percen át keverte tjük, majd 6,2 g (0,11 mol) akroleint adunk hozzá, végül az elegyet négy órán át visszafolyó hűtővel forraljuk. A reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük és az oldószert csökkent nyomáson eltávolítva 29,9 6'-hidroxi-spiro-(9H-fluorén-9,3-piperidin)-2'-ont, valamint tautomer izomeijét a 9-karbamoil- 9-(3-oxo-propil)-fluorént nyerjük. Op.: 199-201°C. Elemi analízis a C,#H,fNOj képlet alapján (egy perces szárítást követően 120 °C-on): számított:C 76,96;H 5,70„N 5,28%; talált: C 76,71; H 5^88; N 5,23%. Tömegspektrum:M elméleti érték: 265, talált érték: 265. NMR(CDC13 + DMSOd6): delta 1,7-2,6 (m, 4H, 5,3 (széles s, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2-7,9 (m, 9H). IR(KBr): 1639 cm'1 (amid). 3. piád a 9-karbamoil-9-(3-izopropil-amino-propil)-fluorén-hídroklorid előállítása 45,0 ml izopropil-amin és 250 mlacetonitrilelegyét 10 °C-ra hűtjük és az oldatba a hőmérsékletet 15 °C alatt tartva addig vezetünk be sósavgázt, amíg pH-ja a 8,5 ± 0,3 értéket eléri. A nyert zagyot szobahőfokra hagyjuk felmelegedni, egy adagban 12,0 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá és ha szükséges, pH értékét újra 8,5-re állítjuk be. 30,0 g 6'-hidroxi-spiro-(9H-fluorén-9,3'-piperidin)-2’-ont adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyó hűtővel 2 órán át forraljuk. Az elegyet lehűlni hagyjuk és ha a szobahőfokot elérte, 1 -2 közötti pH értékig híg sósavloldatot adunk hozzá az esetleges ciano-bórhidrid-felesleg elbontására. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot pH 11-re lugosítjuk nátrium-hidroxid oldattal, háromszor 100 ml diklór-metánnal kivonatoljuk, az egyesített szerves fázist nátrium-hidroxid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítva a kristályos szabad amint nyerjük. Az amint 120 ml acetonban oldjuk és 15 °C-ra hűtjük. Az oldaton mindaddig száraz sósavgázt vezetünk át, amíg a pH érték 7-et ér el. A nyert elegyet lassan -30 °C-ra hű tjük, a terméket szűréssel elkülönítjük, hideg acetonban mossuk, és egy éjszakán át 40 °C-on vákuumban szárítva a cím szerinti termék 25,4 g-ját nyerjük, kitermelés: 65%. NMR (DMSOd6): delta 1,08 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 2,2-2,9 (m, 6H), 6,28 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3-8,1 (m, 9H), 8,8 (széles s, 2H). 4. példa 9-karbamoil-9-(3-izopropil-amino-propil)-fluorén előállítása 2,7 g 6'hidroxi-soiro-(9H-fluorén-9,3l-piperidin)-2'-ont 350 ml izopropil-aminban oldunk, 0,5 g 10%os palládium/szén katalizátort adunk hozzá és a reakcióedényt 0,65 MPa hidrogénnyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 16 órán át 40 °C-on tartjuk, majd szobahőfokra hagyjuk hűlni. A katalizátort szűréssel távolítjuk el, majd az izopropil-amint csökkentett nyomáson lepároljuk. A nyert maradékot 20 ml diklór-metánban oldjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve fehér kristályként a cím szerinti vegyüld 2,0 g-ját kapjuk (kitermelés: 64%), melynek azonosságát autentikus mintával való vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítással bizonyítottuk (szilikagél, etil-acetát: matonol 80:20 tf/tf). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
