194160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-karbamoil-fluorén-származékok előállítására
1 194.160 2 A találmány tárgya eljárás 9-karbamoll-fluorénszármazékok előállítására. Nemrég fedezték fel, hogy a 9-eshelyen kétszeresen helyettesített fluorének erőteljes antiaritmiás hatást fejtenek ki; lásd a 4 197 313 sz. és a 4 382 093 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmakat. A 9 karbamoil--9-amino-alkil-fluorének a leginkább hatásos vegyületek közé tartoznak és e csoport egyik vegyülete, nevezetesen a 9-(3-izopropil-amino-propil)-9- -karbamoil-fluorén-hidrokJorid indecianid nemzetközi szabadnéven ismeretes. A 9-karbamoil-9-amino-alkilfluorének leírt szintézisében a 9-ciano-9-amino-alkil-fluorén hidrolízis is szerepelt, és újabban pedig a 9- -karbamoil-9-ciano-alkil-fluorén reduktív alkilezése; lásd a 4 282 170 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom. _______________________ Egy (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó amid-ahol R4 jelentése izopropilcsoport - előállítását ismerteti a 179,837 lajstromszámű magyar szabadalmi leírás, olyan (II) általános képletű vegyület hidrolízisével, ahol R* jelentése izopropil-amino-propilcsoport és R*5 jelentése cianocsoport, A kereskedelmileg nem hozzáférhető kiindulási anyagból a kitermelés 45%. A találmányunk szerinti eljárásban kereskedelmileg hozzáférhető kiindulási anyagból indukálunk ki, és az elért kietermelés 65%, így eljárásunk a korábbi eljáráshoz viszonyítva előnyös. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlet szerinti vegyületek vagy sóik előállítására, amely általános képletben R4 1 -5 szénatomos alkilcsoport, olymódon, hogy a (II) általános képletű vegyületet, amely általános képletben R’ -CONHj , és R* -(CHjjî CHO, vagy R és R6 egymással a (lia) képlet szerinti gyűrűt alkotják, R4NH2 általános képletű aminnal és redukálószenei reagáltatunk, vagy (II) általános képletű vegyület és az R4NH2 amin reakciójából a (III) általános képletű, amelyben R7 -CH-(OH)NHR4 vagy -CH=NR4, közbenső terméket elkülönítjük és redukáljuk. A (II) általános képletű vegyületek kétféle típusúak, amelyeket a (IV) és (V) képletek szemléltetnek. Az ilyen vegyületek valójában átalakíthatók, miután az (V) vegyület bázissal reagáltatva a (IV) képletű aldehidet adja. A legtöbb rendszerben a két alak között egyensúly áll fenn és a találmány szerinti eljárásban leginkább az feltételezhető, hogy a reaktív forma mindig a (IV) képlet szerinti. Ettől függetlenül a reakcióban mindkét alak használható. Az amint (R4NHj) és a redukálószert egyszerre is adagolhatjuk, vagy pedig az aminnal való reakció lefolyása után adagoljuk a redukálószert. A (III) képlet szerinti vegyületek az amin és a (II) képlet szerinti vegyületek reakciójának termékei, ezek elkülöníthetők és ezt követöleg a redukálószerrel reagáltathatók. Gyakran azonban előnyös a közbenső termék elkülönítésének pótlólagos lépését elkerülni és így a reakciót a fentebb leírtak szerint célszerű in situ kivitelezni.. A (II) és (III) általános képletű vegyületek a találmány eredményeképpen újak és annak egyik előnyös felismerését képezik. A (III) általános képlet szerinti vegyületek a (VI) képlet szerinti vegyület bázikus körülmények között akroleinnel (CHj=CHCHO) való reagáltatásával állíthatók elő. A fentebbi képletekben R4 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport. Az "l—5 szénatomos alkilcsoport" kifejezés jelentése a szakember által ismert és a metilcsoportot, Izopropilcsoportot, és terc-butil-csoportot is magábafoglalja. Különlegesen előnyös R4 alkilcsoport az izopropilcsoport. Az amin reakciója a (II) általános képlet szerinti vegyülettel lényegében aminálás és abban az esetben, amikor közbenső terméket nem különítünk el, a reakció reduktív aminálás. Előnyösen a reagensek ekvimolekuláris mennyiségével vitelezhető ki, vagy aminfelesleggelj 6-10 pH értékek, például pH 8-9 között, -20o°Cés 100 C közötti hőmérsékleten, például 25 °C és 80 °C között. Előnyös a reakció lúgos közegben való kivitelezése, amit az amin reakció-komponens egy molos feleslegének alkalmazásával biztosíthatunk. Az ezt követő redukciót, abban az esetben, ha a közbenső terméket elkülönítettük, hasonló feltételek mellett vitelezzük ki. A fentebbi eljárásban használható megfelelő redukálószerek katalitikus vagy kémiai jellegűek lehetnek. Az előbbi jellegűre jellemzők közül példaként felemlíthető a palládium (szén katalizátoros hidrogénezés, az Adams katalizátoros (PtO}) és platina/szén katalizátoros hidrogénezés. Az ilyen katalitikus hidrogénezési eljárásokat M. Freitfelder ira le "Practical Catalytic Hydrogenation" című könyvében, Wiley Interscience, 1971 és P.N. Rylander "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis" című könyvében, Academic Press, 1979. Az előnyösen használható kémiai reagensek közé tartoznak például a nátrium-cianobórhidrid, lítium-ciano-bór-hidrid, tetrabutil-ammónium-ciano-bórhidrid. Az elsőként megnevezett reagensről, amely az eljárásunkban való használat szempontjából a legelőnyösebb, például C.F. Lane számol be cikkében (Aldrichímica Acta, 1975, 8, 3). A túlzottan erős hatású redukálószerek használata elkerülendő. A reakciót általában iners szerves oldószerben vitelezzük ki. Úgy találtuk,, hogy e célra különösen alkalmas az aceto-nitril, dikíór-metén és etil-acetát, de más oldószerek is alkalmazhatók, mint például tetrahidrofurán és aromás vagy halogénezett szénhidrogének, vagy pedig kívánság szerint az amin reagenst lehet olyan kielégítő mennyiségben használni, hogy reagensként és oldószerként egyaránt szolgáljon. A terméket ismert eljárásokkal lehet elkülöníteni. Mint arra fentebb utaltunk, a (II) kép'etű vegyiileteket olyan új eljárással lehet előállítani, amely magába foglalja az akroleinnel való reakciót a következő séma szerint : VI vegyület + akroleín -*■ II vegyület ** V vegyület fR5 = -CONHj, R6 = <CHj)jCHO], A reakciót úgy vitelezzük ki, hogy a 9-karbamoil-fluorén R.S. Stone, F. Wolf: Beriante, 2248 (1913) közelítőleg ekvimolekuláris mennyiségű akroleinnel reagáltatjuk, valamely bázis jelenlétében. Az, hogy valójában milyen bázist alkalmazunk és az, hogy a reakció-komponensek ekvimolekuláris mennyiségben vagy valamelyikük feleslegben kerül felhasználásra, nem kritikus jellegű. A használható jellegzetes bázisok közé tartoznak olyan szerves bázisok, mint benzil-trimetil-ammónium-hidroxid (Triton B), trietil-amin, de ugyanúgy alkálifém-hidrídek is, mint például nátrium-hidrid. A reakciót előnyösen szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
