194159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új N-[6-metoxi-5(perfluor-alkil)-1-naftoil]-N-metil-glicinek és tionaftoil-analógjaik előállítására
1 194.159 2 A találmány tárgya eljárás az új N-[6-metoxi-5- (perfluor-alkil)-l-naftoul]-N-metil-gllcinek és tionaftoi!-analógjaik, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak cukorbetegség (diabetes mellitus) és az ehhez társult állapotok Kezelésére. Sok év óta a cukorbetegséget gyógyszerek két jól bevált típusával, nevezetesen inzulinnal és orális hípoglikémiás szerekkel kezelik. Ezek a gyógyszerek cukorbetegek százezreinek állapotát javították, javítva közérzetüket és meghosszabbítva életüket. A cukorbetegek így létrejövő hosszabb élettartama azonban olyan komplikációkhoz vezetett, mint neuropátia, retinopátia, szürkehályog és ateroszklerózis. Ezek a kompückációk a szorbit nem kívánt felgyülemlésével kapcsolódnak össze a cukorbetegek szöveteiben, amely viszont a cukorbetegekre jellemzó magas glükózszintből következik. Emlősökben, az embert is beleértve, a hexózbknak poliolokká való átalakításában (pl. a szorbit•úton) a kulcs enzim az aldóz reduktáz. Kinoshita J.H. és munkatársai [J.H. Konishita és munkatársai: Biochem. Biophys. Acta, 158, 472 (1968) és az ebben idézett irodalmi helyek] bemutatták, hogy az aldóz reduktáz központi szerepet játszik a gáláktoszámiás hályogok kóroktanában olyan módon,, hogy hat a galaktóz dulcittá (galaktittá) történő átalakítására, és hogy egy olyan szer, amely képes gátolni az aldóz reduktázt, megakadályozhatja a dulcit káros felgyülemlését a szemlencsében. Továbbá a glükóz emelt szintje és a szorbit nem kívánatos felgyülemlése közti kapcsolatot is bemutatták a cukorbeteg állatok szemlencséjében, perifériás idegszálaiban és veséjében A. és van Heyningen R.: Exp. Eye Res._3, 124 (1964); Chylak L.T. és Kinoshita J.H.: Invest Ophtaljl, 401 (1969); és Ward J.D. és Baker R.W.R.: Diabetol. 6, 531 (1970)]. Az l,3-dioxo-lH-benz[de]izokinolin-2(3H)-ecetsavról leírták, hogy hatásos inhibitora az aldóz reduktáznak [Dvornik D. és munkatársai: Science, 1,82. 1146 (1973)], és hasznos az olyan cukorbetegség komplikációk kezeléséhez, mint a diabetes eredetű hályogok, neuropátia, nefropátia és retinopátia [Sestanj K., -Simard-Duguesne. N. és Dvornik D.: 3821383 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1974. június 28]. Más, hasonló alkalmazási területtel bíró vegyületek a tioxo-lH-benz[ de ]izokinolin-2(3H)-ecetsav-származékok [Sestanj K.: 4254108 lajstromszámú maerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1981. március 3] és az lH-benz[deJizokinolin-2(3H)-ecetsav-származékok [Sestanj K.: 4254109 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1981. március 3], További, azonos alkalmazási területtel bíró vegyületek a 2-tioxo-benz[cd]indol-l(2H)-ecetsav-származékok [Sestanj K.: 4369188 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1983. január 18], az N-naftail-glidn-származékok [Sestanj K. és munkatársai: 4439617 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1984. március 27.]' az N-(naftiÍ-tioxo-metil)-aminosav-származékok [Sestanj K. és munkatársai: 4391816 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1983. július 5], N-(2-naftil)-tioxo-metil glicin-származékok [Sestanj K.: 4447452 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1984. május 8], és N-[[6-(kis szénatámszámú alkoxi)-5-(trifluor-metil-tio)-l-naftil]-tioxo-metil]-N-(kis szánatmszámú alkil)-glicinek JBellini F. és munkatársai: 4391825 lalstromszámu amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 1983,július5.]. Az(S)-6-fluor-2^3-dihirospo-(4H-l-benzopirán4,4 -imídazolidin)-2',5 -dionjsorbinü) még egy további olyan vegyület, amely figyelmet érdemel aldóz reduktáz gátló tulajdonságai miatt [Peterson M.J. és munkatársai:Metabolism 28 (Suppl. 1), 456(1970)]. Következésképpen ezek a vegyületek fontos, új megközelítési lehetőséget képviselnek s cukorbetegség kezeléséhez. A jelen találmány az (I) általános képlettel jellemezhető új perfluor-alkil'l-naftoil-N-metii-glicinekkel és ezek tionaftoil-analógjaival foglalkozik, amelyek az aldóz reduktáz hatásos inhibitorai. Ezek szerkezetileg különböznek a fentebb említett aldóz reduktáz inhibitoroktól. A korábban leírt vegyületek közül a legközelebb a 4439617 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 52. példájában leírt vegyület áll a jelen találmány szerinti vegyületekhez, a különbség az eltérő szubsztituensekben van: a jelen találmány szerinti vegyietekben perfluor-(2-5 szánatomos)alkil csoport van az 5. helyzetben, míg a korábbi szabadalom szerinti vegyületben ugyanitt trifluor-metil-csoport. A jelen találmány szerinti N-[6-metoxi-5-)perfluor-alkil)-l-naftOil]-N-metil-glicineket és tianaftoil analógjaikat az (I) általános képlettel lehet jellemezni, ahol n jelentése í és 5 közötti egész szám és X jelentése oxigén- vagy kénatom. A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben az (I) általános képletben n jelentése 2. Az (I) általános képletű N-[S-meto*K-(perfluor-alkil-1 -naftoil analógjaikat úgy állítjuk elő, hogy aj) egy (II) képletű vegyületet perfluor-alkiiezünk egy megfelelő, az alkil-részben n számú (ahol n jelentése a fentikben megadott)-CFa-csoportot tartalmazó származékkal, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, szarkozin metil-észterrel kapcsoljuk össze, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet, a) (Vili) általános képletű vegyületté hldrolizáljuk, vagy b) PaS5-tel reagáltatjuk, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagy aa) egy (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet szarkozin metilészterrel kapcsoljuk össze, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet a) (VIII) képletű vegyületté hidrolizáljuk vagy b) PjSj-tel reagáltatjuk, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet elhidroÚzáljuk (VII) általános képletű vegyületté, vagy ____ ' a3) egy (IV) általános képletű vegyületet szarkazin-metil-észterrel kapcsolunk össze, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületet a) (VII) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, vagy b) Pa S5 -tel reagáltatjuk, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet elhidrolizáljuk (VII) általános képletű vegyületté, vagy 84) a) egy (V ) általános képletű vegyületet elhidrolizálunk, vagy 5 10 15 20 25 30 35 » 40 45 50 55 60 2
