194159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új N-[6-metoxi-5(perfluor-alkil)-1-naftoil]-N-metil-glicinek és tionaftoil-analógjaik előállítására
1 194.159 2 b) egy (Vil) éltaláno* képletfl vegyületet elhidrolizálunk. A találmány szerint előállítátott vegyUletek alkalmasak a cukorbetegséggel társuló komplikációk megakadályozására vagy enyhítésére cukorbeteg emlősökben. Ilyen komplikációk lehetnek a neuropátia, nefropátia, retinopátia és a hályogok. Az (I) általános képletű vegyületek amikor gyógyászatiig elfogadható hordozóval keverjük, olyan gyógyászati készítményeket képeznek, amelyeket a fenti cél elérésére lehet alkalmazni. A "kis szénatomszámú" alkil kifejezés, ahogy itt használjuk, egyenes láncú alkilcsoportot jelent, amely 1—4 széantomot tartalmaz, vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent, amely három vagy négy szénatomot tartalmaz, ezek között találjuk pl. a metil-, etil-, propil-, 1-metü-etil-, butil-, 1,1-dimetil-etil- és l-etil-2-metil-propil-csoportot. Az előnyös kis szénatomszámú alkilcsoportok 1-3 szénatomot tartalmaznak, és a legelőnyösebb a metilcsoport. A "kis szénatomszámú" alkoxi kifejezés, ahogy itt használjuk, egyenes láncú alkoxicsoportot jelent, amely 1—4 szénatomot, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmaz, vagy elágazó láncú alkoxicsoportot jelent, amely 3-4 szénatomot tartalmaz; ezek között találjuk pl. a metoxi-, etoxlr 1-metil-etoxi-, és butoxicsoportot. A "kis szénatomszámú alkánsav" kifejezés, ahogy itt használjuk, mind egyenes, mind elágazó szénláncú alkánsavat jelent, amely 2—4 szénatomot tartalmaz; ezek között találjuk pl. az ecetsavat, propionsavat, 2-metil-propionsavat, stb. A "szerves proton-akceptor" kifejezés, ahogyan itt használjuk, szerves bázisokat vagy aminokat jelent, ilyen pl. a tiretil-amin, piridin, N-etil-morfolin és 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én. A jelen találmány szerinti N-[6-metoxi-5-(perfluor-aikil)-l-naftoil]-N-metil-glicineket és tronaftoil-analógjaikat emlősöknek lehet beadni, pl. embereknek, szarvasmarháknak vagy nyulaknak, vagy egyedül, vagy adagolt formákban, pl. kapszulákban vagy tablettákban, farmakológiailag elfogadható kötőanyagokkal egyesítve, lásd alább. A jelen találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adhatjuk. A jelen találmány szerinti hatóanyagokat nemcsak a leírt módszerekkel lehet beadni. így pl. a vegyületeket lehet adni helyileg is közvetlenül a szemre steril, pufferolt szem-gyógyászati oldatok cseppjei formájában, ezek a cseppek előnyösen 7,2—7,6 pH értékűek. Ezeket be lehet adni orálisan is szilárd formában, amikor olyan kötőanyagokat tartalmaz, mint keményítő, tejcukor, bizonyos agyagfajták, stb. Ezeket be lehet adni orálisan oldatok formájában, vagy injekciózni lehet parenterálisan. A parenterális beadáshoz ezeket lenet alkalmazni steril oldat formájában, előnyösen 7,2-7,6pH értéken, ezek az oldatok általában tartalmaznak gyógyászatiig elfogadható hordozókat. Az N-[6-metoxi-5-(perfluor-alkil)-l-naftoil]-N-metil-gücinek és tionaftoil-analógjaik adagolása változik a beadás formájától és a szóban forgó kiválasztott vegyülettől. Ez változik továbbá a szóban forgó, kezelés alatt álló befogadó szervezettől. A kezelés általában kis adagokkal kezdődik, amely lényegében kevesebb, mint a vegyület optimális dózisa. Ezután az adagok növekednek kis növekedésekkel, amíg a hatékonyságot elérjük. Általában a jelen találmány szerinti vegyületeket legkívánatosabb, ha olyan koncentráció-szinten adjuk be, amely általában hatásos eredményeket nyújt anélkül, hogy bármilyen káros vagy veszedelmes mellékhatást okozna. A helyi beadáshoz 0,05-0,2% oldatot adunk be cseppenként a szembe. A becsepegtetés gyakorisága változik a kezelendő személytől, a minden 2-3. napi csepegtetéstől a napi egyszeri csepegtetésig. Orális vagy parenterális beadásnál az adagolási tartomány előnyös szintje 0,1 mg és 200 mg/testtömeg kg/nap között van, bár a fentebb említett változtatási lehetőségek is lehetségesek. Egy olyan adagolási szint, amely a 3 mg - 30 mg/testömeg kg/nap tartományban van, a legkielégítőbb. Az egység-adag formák, pl. kaszulák, tabletták, pilulák és hasonlók 5,0-250 mg jelen találmány szerint hatóanyagot tartalmazhatnak gyógyászati hordozókkal. így orális beadáshoz a kapszulák 5,0 mg - 250 mg jelen találmány szerinti hatóanyagot tartalmazhatnak farmakológiái hígítóval vagy anélkül. A tabletták, pezsgők vagy nem pezsgők, 5,0-250 mg jelen találmány szerinti aktív alkotórészt tartalmazhatnak hagyományos gyógyászati hordozókkal együtt. így a tablettákat, amelyek bevontak lehetnek és lehetnek pezsgők vagy nem pezsgők, a szakterületen ismert módon lehet előállítani. Inert hígítókat, pl. magnézium-karbonátot vagy láktózt lehet alkalmazni hagyományos szétesést elősegítő szerekkel, pl. magnézium-sztearáttai együtt. Az N-[6-metoxi-5-(perfluor-alkil)-l-naftoil]-N-metil-glicineket és tionaftil-analógjaikat lehet alkalmazni inzulinnal vagy orális hipoglikémjás szerekkel együtt cukorbetegség kezelésére. Ebben az esetben a kereskedelmi forgalomban rendelkezésre álló inzulin-készítmények vagy orális hipoglikémiás szerek, például acetohexamid, klórpropamid, tolazamid, tolbutamid és fenformin alkalmasak. Az itt leírt anyagokat be lehet adni egymás után vagy együtt az inzulinnal és az orális hipoglikémiás szerrel. Az inzulin-készítmények vagy orális hipoglikémiás szerek beadásának módszerei, kompozíciói és adagjai le vannak írva az orvosi szakkönyvekben, ilyen pl. a "Physicians’ Desk Reference" (Az orvos asztali referenciái) című könyv (36> kiadás. Medical Economics Co. kiadása, Oradell, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok, 1982). Amikor kombinációban alkalmazzuk, az N-[6-metoxi-5- -(perfluor-alkil)-a-naftoil]-N-metil-glicineket és tionaftoil analógjaikat a korábban leírtak szerint lehet beadni. Az N-[6-metoxi-5-(perfluor-alkil)-l-naftoil]-N-metil-gíicineket és tionaftoil-analógjaikat az orális hipoglikémiás szerekkel együtt be lehet adni olyan gyógyászati kompozíció formájában, amely mindegyik szer hatásos mennyiségét tartalmazza. A jelen találmány szerinti vegyületek aldóz reduktáz gátló tulajdonsága és a vegyületek alalmazása a cukorbetegség komplikációk megelőzésében, csökkentésében vagy enyhítésében, olyan kísérlettel demonstrálható, amely galaktozémiás patkányokat alkalmaz (lásd Dvomik és munkatársai fentebb idézett munkáit). Az ilyen kísérleteket példaszerűen is ismertetjük az itt következő, az ezekre a kísérletekre vonatkozó általános kommentárok felsorolása után. (a). Hat-hat hím patkányból álló (50-70 g, Sprague-Dawley törzs) négy vagy több csoportot alkalmazunk. Az első csoportot, á kontroll csoportot laboratóriumi táp ("rágcsáló laboratóriumi táp", Purina) és glükóz (20 tömeg/tömeg%) keverékével etetjük. A nem kezelt galaktozémiás csoportot hasonló étrenddel tápláljuk, de a glükózt galaktóz helyettesíti. A harmadik csoportot olyan étrenddel etetjük, ame* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
