194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194,157 2 gukban ismert védési módszerek szerint védjük. Kidolgoztuk, például ahogy a továbbiakban szemléltetjük, hogy a zavaró reakciókat hogyan kell elkerülni. Az ilyen szubs/tltuenseket a kívánt reakció előtt védjük, és kívánt esetben azt követően hasítjuk le a védőcsoportokat, amint a kívánt vegyületeket, például 1 általános képletű vegyületeket vagy köztitermékeket megkaptuk. így például egy szabad bázikus aminocsoport, azaz olyan -NRiRa általános képletü csoport, amely a nitrogénatomon legalább egy hidrogénatomot tartalmaz, könnyen lehasltható amidok formájában, például acilszármazékként, így benziloxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-származékként, vagy előbb leírt más könnyen lehajtható nitrogén-védőcsoportokkal védhető. Hasonló módon egy karboxilcsoport valamilyen könnyen lehasítható észter, például benzil-észter, butil-észter vagy valamilyen más általánosan alkalmazott észter formájában védhető. Egy kapott (I) általános képletű védett vegyületben vagy egy köztitermékben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, a védett funkciós csoportok, például aminő- vagy karbonil-csoportok, önmagukban ismert módszerek szerint, például szolvolizissel, különösen valamilyen savval végzett hidrolízissel vagy redukcióval, különösen hidrogénezéssel szabadíthatók fel. A fent említett reakciókat önmagukban ismert módszerekkel, higítószerek - előnyösen olyan, amelyek a reagensekkel szemben inertek és azokat oldják — katalizátorok, kondenzálószerek és más fentebb említett szerek jelenlétében vagy távoliétében és/vagy inert atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, normál vagy megnövelt nyomáson hajtjuk végre. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak a jelen eljárás olyan változtatásai is, amelyek szerint az eljárás bármely szakaszában kapott köztiterméket használunk kündulási anyagként, és a hátralévő eljárási lépéseket végrehajtjuk, vagy az eljárást bármely szakaszában megszakítjuk, vagy egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő, vagy egy kiindulási anyagot valamilyen sója vagy optikailag tiszta antipód formájában használunk. Minden kívánt esetben a fent említett eljárást csak akkor hajtjuk végre, miután műiden potenciálisan zavaró reákclóképes funkciós csoportot alkalmas módon védtünk, ahogy az előbbbiekben és a példákban szemléltetjük. Az említett reakciókban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előzőekben különösen előnyösnek leírt vegyületeket szolgáltatnak. A jelen találmány tárgyát képezik az új kiindulási anyagok előállítására szolgáló eljárások is. A választott kündulási anyagoktól és módszerektől függően az új vegyületek a lehetséges izomerek egyike ként vagy izomerkeverékként fordulnak elő, például tiszta geometriai (cisz vagy transz) izomerekként, tiszta optikai izomerekként (például antipódként) vagy optikai izomerek keverékeként (mint racemátok) vagy geometriai izomerek keverékeiként. A fenti vegyületek vagy köztitermékek kapott geometriai vagy diasztereomer izomerelegyei önmagukban ismert módszerek szerint, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiával szétválaszthatók az egyes racém vagy optikailag aktiv Izomerekre. Racém termékek szintén izét választhatók az optikai antipódokra, például diaiztereomer sóik elválasztásával, így a J. Org. Chem. 43,3803 (1978) szerint, például olyan vegyületek d- él 1-tartarátjainak, mandelátjalnak, kámforszufonátjainak vagy l-naftil-l-eiil-izöcianátjainak frakcionált kristályosítása útján, amelyek egy bázisos sóképző csoportot tartalmaznak, vagy olyan vegyületek d- él 1- (o-metil-benztl)-amin, kinkonidin, kinin, kinidin, efedrin, dehidrobietil-amin, brucin vagy sztrichnin sóinak frakcionált kristályosítása útján, amelyek egy szerves sóképző csoportot tartalmaznak. Előnyösen a találmány szerinti vegyieteknek mindig a hatásosabb izomerét és/vagy a hatásosabb antipódfát különítjük el. A jelen találmány szerinti vegyületeket végül vagy szabad formában vagy sóik formájában kapjuk. Minden kapott bázis megfelelő savaddiciós sóvá alakítható, előnyösen valamilyen gyógyászatiig elfogadható sav vagy valamilyen anioncserélő alkalmazásával. A kapott sók átalakíthatók a megfelelő szabad bázisokká, például valamilyen erősebb bázis, például valamilyen fém- vagy ammónium-hidrocid vagy valamilyen bázisos só, például valamilyen alkálifém-hidroxid vagy -karbonát vagy valamilyen kationcserélő alkalmazásával. Ezek vagy más sók, például pikrátok a kapott bázisok tisztítására is használhatók, amennyiben a bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elválasztjuk és megtisztítjuk, és a sókból ismét felszabadítjuk a bázisokat. A szabad vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolat következtében ebben az összefüggésben szabad vegyületeken értelemszerűen és célszerűen adott esetben mindig a megfelelő sók is értendők. A vegyületek és sóik hídrátjaik formájában is megkaphatók, vagy más kristályosításra használt oldószert is magukba zárhatnak. A jelen találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható, nem toxikus savaddiciós sóik gyógyszerként való alkalmazásával és gyógyszerkészítmények különösen olyan gyógyszerkészítmények előállitására való felhasználásával foglalkozik, amelyek a szerotonin-felvételre gátló hatást gyakorolnak, és különsen antidepresszív hatással rendelkeznek. A találmány szerinti készítmények esetében olyanokról van szó, amelyek emlősöknek - beleértve embereket is - belsőleges, így szájon át vagy végbélen át, valamint parenteralisan való beadásra szolgálnak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen gyógyászatiig elfogadható sóját tartamazzák hatóanyagként egy vagy több gyógyszerészetiig elfogadható hordozóval együtt. A jelen találmány szerinti gyógyászatiig alkalmazható vegyületek olyan gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét önmagában, vagy olyan hordozókkal készült keverékben tartalmazzák, amelyek enteraüs vagy parenterálls beadásra alkalmasak. Előnyösen olyan tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot higítószerekkel, például laktózzal, glükózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicerinnel, valamint csúsztató szerekkel, például kovaföiddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy polietlléngÜkoUal együtt tartalmazzák; a tabletták még kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítő-pasztát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
