194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 1. Példa / 4,2 g 2-benzil-3-(dimetil-amino)-propanol, 4,6 g diciklohexil-karbodiimid és 0,2 g réz(l)-klorid elegyét 40 óra Rosszáig 80 °C-on tartjuk. Utána 5,0 g 4-(trif!uor-metil)-fenolt adunk hozzá, és az elegyet további 12 óra hosszáig 130 °C-on hagyjuk állni. A reakcióelegyet lehűtjük, és 100 ml dietil-étert adunk hozzá. Az oldatlan alkotórészeket kiszűjük és a szürletet 3 x 100 ml 2 n sósavoldattal extraháljuk. A szerves extrák (uniókat egyesítjük, és tömény vizes immónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A vizes oldatot 3 x 150 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mikoris a kívánt étert sárga olajként kapjuk. Ezt oxaláttá alakítjuk úgy, hogy dietil-éterben oldjuk, és a számított mennyiségű oxálsav-dihidrát éteres oldatát adjuk hozz. Szűréssel 2-benzil-l-(dimetil-amino)-3-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-propán-oxalátot kapunk, amelynek olvadáspontja 147 149 °C. A kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő: 30.0 g (a-benzil-akrilsav)-metil-észter [amelyet R. B. Miller és B.F. Smith módszer szerint állítottunk elő; Synth. Commun. 3. 359 /1973/] 50 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 71,0 g dimetil-amin 210 ml metanollal készített oldatához, és az elegyet 48 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk , és így 2-benzil-3-(dimetil-amino)-propionsav-metil-észtert kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel tovább. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: 5 7,14/ (s, 5H); 3,52 (s, 3H); 2,82 (m, 3H); 2,17 (s, 6H)i 2,63-2,17 (m, többi H). 60.0 g 2-benzil-3-(dimetil-amino)-propionsav-metil-észter 300 ml dietil-éterrel készült oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 28,0 g Utium-alumínium-hidrid 700 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és utána még 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és óvatosan eleinte cseppenként 30 ml vizet adunk hozzá és ezután még 60 ml 10%-os vizes nátrium-hidrocid oldatot. A szilárd szervetlen alkorórészeket kiszűrjük, és a szürletet magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való eldesztillálása után 2-benzil-3-(dimetil-amlno)-propanolt kapunk olajként, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. A mágneses rezonanciaspetrum adatai (CDC13): 6 7,12 (m, 5H); 5,62 (széles s, 1H); 3,57 (m, 2H). 2, példa: 5.0 g 3-(dimetil-amino)-2-(3-klÓT-benzil)-propanol, zselatint, targantmézgát, metil-cellulózt, nátriumba rboxi-metilj-cellulózt és/vagy polivinil-plnolidont és kívánt esetben mállasztószereket, példáid keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpciós szereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és édesítőszereket is tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilizáltak, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldáselősegítőket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat és/vagy pufferokat is tartalmazhatnak, A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további farmakológiailag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például szokásos keverési granulálási vagy diazsírozasi eljárásokkal készítjük el, és körülbelül 0,1%-tól körülbelül 75'%-ig, különsen körülbelül 1%-tól körülbelül 50%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A jelen találmány különösen pszíchotrop zavarok, főleg depresszió kezelésére szolgáló módszerekre is vonatkozik. A hatóanyag adagolása függ az egyéni állapottól, valamint az alkalmazási módtól. Körülbelül 50 -70 kg-os súlyú emlősöknek az egyedi dózisok körülbelül 10-100 mg közötti hatásos alkotórész: tartalmazhatnak. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, annak oltalmi körét azonban semmilyen módon nem korlátozzák. A hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. Ha másképp nem adjuk meg, akkor minden bepáriásí műveletet csökkentett nyomáson, előnyösen körülbelül 200 Pa és 13,3 kPa között végzünk. A kitermelés 15-95%. 33 g 4-(metiltio)-fenol és 4,5 g díciklohexíl-karbodiimíd elegyét 72 óra hosszáig 180 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 100 ml dietil-étert, valamint 120 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, további 100 ml dietil-éterrel mossuk, utána tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és 2 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ez utóbbi dietil-éteres extraktumokat egyesítjük, kálium-karbonáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A kapott olaj dietil-éteres oxálsavoldattal való kezelésével l-(dimetil-anino)-2-(3-klór-benzil)-3-(4-metiltio-fenoxi)-propán-oxalátot kapunk, amelynek olvadáspontja 122- 124 °C. 3. példa: AzT. és 2. példákban leírt módszerekhez hasonló módon kapjuk a következő (i) általános képletü vegyületeket, amelyeket oxalátjaik formájában különítünk el, és jellemzünk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 9
