194154. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(acil-oxi)-3-oxod-vajsav-észterek előállítására
1 194.154 2 A találmány tárgya új eljárás részben Ismert 4-(adl-oxi)-3-üxo-vajsav-észterek előállítására. Ezek a vegyületek gyógyászati hatóanyagok előállítására alkalmazhatók. Az eddig ismert eljárások vagy költségese, vagy pedig biztonságtechnikai vagy ökológiai szempontból nem megfelelőek. (I. Ratusky, F. Sorm, Chem, listy 51, 1901-1100(1957); J.l. De Graw,Tetrahedron 28, 967-972 (1972); A L. Vereshchogin, A. A. Semenov, Zh.Org.Khim. 18,1772/3/1982/). Ezek az ismert eljárások vagy többlépésesek, vagy a végtermékeket a 4-bróni- vagy a 4-jód-3-oxo-vajsav-észtereknek karbonsavsókkal való reakciójával állítják elő. Az eljárásoknak ipari méretekben való alkalmazása esetén hátránya, hogy a kiindulási vegyületek nehezen állíthatók elő, instabilak és drágák, valamint különleges korrózióálló berendezésekre van szükség. így a találmányunk szerint alkalmazott 4-klór-3-oxo-vajsav-észtereknek a felhasználása jelentős előrelépést jelent. Az tapasztaltuk, hogy az (l) általános képletű 4-{acil-oxi)-3-oxo-vasjav-észterek — a képletben R* jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb négy szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport — úgy állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű 4-klór-vajsav-észtert - a képletben R1 jelentése a már megadott - a (III) általános képletű karbonsavval — a képletben R2jelentése a már megadott — reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében, aprotikus szerves oldószerben. A találmány szerinti eljárásban meglepő módon a (II) képletű klórszármazéknak az alkalmazása esetén jő kitermeléssel kapjuk a végterméket. Ezen túlmenően a végterméket könnyen nyerhetjük ki és tisztíthatjuk. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - különösen a 2-es és 3-as helyzetben laktongyűrűvel rendelkező 1,4-dihidropiridin-származékok előállítására alkalmasak. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk például elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - aldehiddel izolálása után amino-krotonsav-észterrel reagáltatjuk (3 206 671 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). Ha kiindulási vegyületként 4-klór-3-oxo-vajsav-metil-észtert és ecetsavat alkalmazunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe. A kiindulási vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő. Oldószerként minden protikus vagy aprotikus szerves oldószer alkalmazhatunk. Ilyen a halogénezett szénhidrogének - így a diklór-, vagy triklór-metán, a triklór-etilén-, az éterek — így a dietil-éter, a dioxán a tetrahidrofurán és a glikol-mono- vagy glücol-dimetil-éter -, a szénhidrogének - így a toluol vagy a xilol -, a szekunder és a tervier alkoholok - így az izoporpanol, a 2-butanol vagy terc-butanol -, a dimetil-formamid, a metil-izobutil-keton és az acetonitril. Előnyös oldószer a toluol, a dimetil-formamid és a metil-izobutil-keton. Savmegkötőszerként a szokásos szerves bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek a tercier és a szekunder alkil-aminok, a piridin és piperidin. Különösen előnyösen trietil-amint használunk. A reakciót 0-170 °C, előnyösen 60-120 °C hőmérsékleten folytatjuk le. Adott esetben előnyős lehet, ha az alkalmazott oldószer forráspontján dolgozunk. A íeakcitót lefolytathatjuk normál, de megemelt nyomáson is. Általában normál nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárásban a mól (II) képletű vegyületre - számítva 1-5 mól, előnyösen 1-2,5 mól (III) általános képletű karbonsavat - a képletben R2 jelentése a már megadott - használunk. A (III) általános képletű karbonsav — a képletben R2 jelentése a már megadott — 1 móljára számítva 0,5 -1,5 mól savmegkötőszert alkalmazunk. Adott esetben alkalmazhatjuk a karbonsav ammóniumsóját. A termékeket nagyon egyszerűen tisztíthatjuk a vízben oldhatatlan anyagok extrahálásával, majd desztillálással vagy kristályosításai. 1. példa 4-Acetoxi-3-oxo-vajsav-etíl-é:szter előállítása 1,204 1 (21,0 mól) jégecet és 2,786 1 (20,0 mól) trietil-amin 8,75 1 metil-izobutil-ketonban készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk: és forrás közben 20 perc alatt hozzáadjuk 1,498 1 (11,2 mól) 4-klór-3- -oxo-vajsav-etil-észter 1,75 1 metil-izobutil-ketonban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 30 percig forraljuk visszafolyatás közben, lehűtjük mintegy 5^C hőmérsékletre és a kiváló sót szűrjük. A szűrésnél visszamaradó anyagot 4,5 1 metil-izobutil-ketonnal mossuk. Az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyaghoz először 11 csapvizet adunk. A kapott szuszpenziót háromszor 4 1 etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 2 kg nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 40 °C fürdőhőmérsékleten'rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. A visszamaradó anyagot frakcionáltan desztilláljuk. Kitermelés: 885 g (42%), fp.: 84-86 °C (53,33 Pa) 2. példa 4-Acetoxi-3-oxo-vajsav-etil-észter előállítása Az 1. példában leírt módon 71 ml 4-klór-3-oxo-vajsav-etil-észtert 57 ml ecetsawal és 132 ml trietil-aminnal reagáltatunk 1 1 dinre til-formamidban Kitermelés: 43,2 g (43,3%). 3. példa 4-Ácetoxi-3-oxo-vajsav-etil-észter előállítása Az 1. példában leírt módon 71 ml 4-klór-3-oxo-vajsav-etíl-észtert 57 ml ecetsavval és 132 ml tietil-aminnal reagáltatunk 11 2-butanolban. Kitermelés: 42,4 g (42,5%). 4. példa 4-(Propionil-oxi)-3-oxo-vaj sav-etil-észter előállítása 73 ml propionsav és 132 ml tiretil-amin 833 ml toloulban készített oldatához forrás közben, 30 perc alatt hozzáadjuk 71 ml 4-klór-3-oxo-vajsav-etil-észter 165 ml toluolban készített oldatát. A reakcióelegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, a kiváló trietil-amin-hidrcikloridot leszívatjuk, kétszer 300 ml vízzel extraháljuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot erős vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. Kitermelés: 48,0 g (44,8%) Elemanalízis a C9H4105 (202,2) összegképlet alapján számított : C % = 53,5, H % = 6,6,0 % = 39,6 kapott : C% = 53,2, H % = 6,9,0 % = 39,8. 5. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
