194050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás medroxiprogeszteron-acetát beépítésére vízben duzzadó, vízoldhatatlan polimerekbe
1 194.050 2 3. Folyamatos áramlás közbeni oldhatóság A M Al'-duz/adő polimer rendszeri tartalmazó tabletták folyamatos áramlás közbeni oldhatóságát úgy határoztuk meg, hogy a tablettákat 150 ml 37 “C foszfát-puffer-oldatot (pH 5,5) tartalmazó, mágneses keverővei ellátott, termosztált főzőpohárba helyeztük. A vizsgált oldatot folyamatosan, Sartorius membránon keresztül egy spektrofotométer küvettá- Jába (SP-9-100, Pye Unicam) vezettük, perisztaltikus szivattyú (Watson-Marlow, Nagy-Britannia) segítségével, majd újra visszaszivattyúztuk a főzőpohárba; a MAP-koncentrációt nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) is eUenőriztüíc. A fenti körülmények között meghatározott oldódási sebességeket a Ili. táblázatban adjuk meg. A MAP-duzzadó pilimcr rendszerek oldódási sebességei a táblázat adatai alapján sokkal nagyobbak, mint a kereskedelmi forgalomban lévő tablettáé, vagy az alapanyagot képező kristályos MAP és térhálós PVP keverékéé. A fenti eredmények a MAP duzzadó poli- 10 merekhez való kapcsolásának jelentőségét bizonyítják, amely a három módszer bármelyikével végrehajtható. III. táblázat: MAP-duzzadó polimer rendszerek oldódási sebessége folyamatos áramlás közben, foszfát-puffer-oldatban (pH 5,5), 37 -on MAP készítmény Oldódási sebesség (mg/perc) Kereskedelmi forgalomban lévő tabletta3 (250 mg kristályos MAP-ot tartalmaz) 0,144 kiindulási kristályos MAP és kiindulási térhálós PVP 13 arányú fizikai keveréke5 (3 órás elkülönített őrlés) 0,041 13 arányú MAP-térhálós PVP rendszert tartalmazó tabletta5 (2. példa szerinti készítmény), őrléses módszer (3 óra) 0,428 15 arányú MAP-térhálós PVP rendszert tartalmazó tabeltta5 (6. példa szerinti készítmény), hőkezeléses módszer 0,500 13 arányú MAP-térhálós PVP rendszert tartalmazó tabletta5 (8. példa szerinti készítmény), duzzasztásos módszer 0,530 a összetétele : 250 mg kristályos MAP, 121,5 mg laktóz, 60,00 mg kukoricakeményítő, 22,50 mg lineáris poli(vinil-pirro-lidon), 31,25 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő, 5 mg magnézium-sztearát k a rendszer 50 mg MAP-ot tartalmaz MAP-duzzadó polimer rendszerek biológiai hozzáférhetősége A találmány szerinti eljárással előállított MAP-duz- 45 zadó polimer rendszerek biológiai hozzáférhetőségét kereskedelmi forgalomban lévő MAP-készítményével, és a kiindulási MAP és kiindulási térhálós PVP fizikai elegyének biológiai hozzáférhetőségével hasonlítottuk össze. A vizsgálatot úgy végeztük, hogy a fenti készítmé- 50 nyékét orálisan (cross-over design) hat kutyának (beagle, hím és nőstény, 9-13 kg súly) adtuk be, amelyektől a kísérlet megkezdése előtt 17 órán át és a kezelés után 4 órán át megvontuk az élelmet. A kezelés után meghatározott időközökben 4 ml-es vérmintákat vettünk, heparinozott csőbe vittük, és ^5 3000 fordulat/perc sebességgel 10 percen át centrifugáltuk. Az elkülönült plazmát az analízis elvégzéséig -20 °-on fagyasztva tároltuk. A MAP plazmaszintjét specifikus, igen pontos módszerrel határoztuk meg, az alábbiak szerint. A qq MAP-ot n-hexánnal extraháljuk, az extraktumot ace* tonitrillel megosztva feltisztítjuk, maid nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztásnak vetjük alá (oszlop: Líchrosorb RP 18 Merck, mozgó fázis: metaonolvíz 75:25 térfogatarányú elegy, átfolyási sebesség: 1 ml/perc, detektálás : UV 242 nm-en). Az első vizsgálatban a kutyákat orálisan (cross-ver design) 250 mg MAP-ot tartalmazó, kereskedelmi forgalomban lévő készítménnyel, illetve 50 mg MAP- pal terhelt térháló PVP-vel — melyet őrléses, hőkezeléses és duzzasztásos módszerrel állítottunk elő - kezeltük. A vizsgálati eredményeket a IV. táblázatban közöljük. Az eredmények azt mutatják, hogy a MAP plazmaszintje a találmány szerinti MAJP-térhálós PVP készítménnyel való kezelés után összemérhető a kereskedelmi forgalomban kapható, ötszög magasabb MAP-dózist tartalmazó tablettákkal elérhető plazmaszinttel, vagy annál még magasabb is. Az AUC-értékek (7 óra) is megerősítik a különböző módszerekkel előállított MAP-térhálós PVP rendszerekből a MAP nagyobb biológiai hozzáférhetőségét, a kereskedelmi 6
