194050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás medroxiprogeszteron-acetát beépítésére vízben duzzadó, vízoldhatatlan polimerekbe
1 194.050 2 A találmány tárgya eljárás 6a-metil-17a-hidroxi•progeszteron-acelát (medroxiprogeszteron-acetát vagy MAP) beépítésére vízben duzzadó, vízoldhatatlan polimerekbe gyógyszerkészítmények előállítása céljából. A MAP-ot 1958-ban egymástól függetlenül két kutatócsoport is előállította, A MAP egy progeszteronból származó szintetikus szteroid, amely orális vagy intramuszkuláris adagolás esetén progesztin-aktivitást mutat. A MAP-ot magasabb dózisban, orálisan vagy intramuszkulárisan adagolva a daganat-terápiában is használják. A fenti gyógyászati célra azonban orális alkalmazása esetén igen magas dózisokat kell használni, mivel â hatóanyag biológiai hozzáférhetősége igen rossz. A fenti tulajdonság a hatóanyag vízben vagy biológiai közegben mutatott rossz nedvesedésével és oldódásával függ össze, a hatóanyag felszívódását ugyaris a fenti jellemzők szabják meg és korlátozzák. A hatóanyag nedvesedése és oldódási tulajdonságai nagy mértékben befolyásolják annak biológiai hozzáférhetőségét. Számos olyan eset van, amikor egy igen hatásos hatóanyag rossz felszívódást mutat, kedvezőtlen oldhatósági tulajdonságai miatt. A fenti nehézségek kiküszöbölésére rendszerint a részecskeméretet csökkentik, vagy nedvesítőszereket adnak a hatóanyaghoz, de a fenti intézkedésekkel gyakran nem érhető el kielégítő eredmény. Ezért a jobb felszívódás biztosítására új formálási eljárások és új készítmények kifejlesztésére törekednek. Napjainkban két új kutatási irány ismert a probléma megoldására, az egyik a "szilárd diszperziók" előállításán, a másik "zárványvegyületek előállításán alapul. Az előbbi megközelítés szerint a hatóanyagot a hordozóanyagban - amely rendszerint egy vízoldékény polimer — molekulárisán diszpergáliák [S. Riegelman, W.L. Chiou: 987 588 4/1976, Kanada], az utóbbi szerint a hatóanyagot vízoldható ciklodextrinekkel molekuláris komplexekké alakítják [J. Szejtli: "Cyclodextrins and their inclusion compounds" Akadémiai Kiadó Budapest, 1982], A találmány szerinti eljárás értelmében a MAP-ot vízben duzzadó, vízben nem oldódó polimerre vagy polimerbe — például térhálós poli(vinil-pirrolidon)-ba (továbbiakban térhálós PVP [National Formulary XV, Supplement 3, 368.0.]), tárhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózba [National Formulary XV, Supplement 3, 367.0.], térhálóba dextránba stb -, vagy azok elegyébe építjük be, három különböző módszer használva. A fenti módon kapott formában - ahol a MAP vízben duzzadó, vízben oldhatatlan polimerben vagy fíolimeren van — a MAP oldódási és nedvesedési tuajdonságai vizes vagy biológiai közegben nagymérttékben javulnak, a következő tényező vagy tényezők következtében : 1. a MAP teljes vagy részleges amorfizálódása vagy eredeti kristályállapotának magasabb energiaállapottá (alacsonyabb olvadáspont) való alakulása következében a MAP oldódási energiája csökken; 2. az erősen hidrofil és duzzadó polimer térhálójában vagy térhálóján a MAP molekulái diszpergálódnak, ezáltal fokozódik a MAP nedvesedőképessége. A találmány értelmében a vízben duzzadó, vízoldhatatlan polimerbe olymódon építjük be a metil-hidroxi-progeszteron-acetátot (MAP), hogy a) a polimer és a MAP elegyét összeőröljük; vagy b) (i) a MAP olvadáspontjának hőmérsékletén stabil polimerből és a MAP-ból elegyet készítünk, és (H) az elegyet a MAP olvadáspontjának megfelelő hőmérsékletre melegítjük; vagy » c) a polimert a MAP oldatával duzzasztjuk, és a kapott duzzasztott polimer-MAP-rendszert szárítjuk. A hidrofil, duzzadó, vízben oldhatatlan polimerre vitt hatóanyagból álló rendszerek alapvető előnye a szilárd diszperziókkal és a zárványvegyületekkel szemben az, hogy 1. a hidrofil, duzzadó, vízben oldhatatlan polimerek vízzel szembeni nagy hidrofilitásának és duzzadóképességének következtében a hatóanyag nedvesedőképessége nagyobb lesz ; 2. a rendszer vízben gyorsabban esik szét, és a hatóanyagrészecskék gyorsabban diszpergálódnak (a találmány szerinti eljárásban alkalmazható hidrofil, duzzadó, vízoldhatatlan polimerek egy része tulajdonképpen orális szilárd dózisformák előállításához dezintegráló szerként használható, és a fenti célra használják is azokat); 3. elkerülhető a hatóanyag körüli viszkózus réteg'kialakulása, amely vízoldható polimerek alkalmazása esetén kialakul, és gátolja a hatóanyag diffúzióját, és lelassítja az oldódási folyamatot. A találmány szerinti eljárással előállított rendszerek — amelyek MAP-ból és egy vagy több hidrofil, duzzadó, vízoldhatatlan polimerből, például térhálós PVP-ből, térhálós nátrium-karboxi-metil-cellulózból, térhálós keményítőből, térhálós dextránból stb. állnak — közös jellemzője, hogy 1. vízzel szemben nagy duzzadóképességgel rendelkeznek (0,1-100 ml víz-felvétel/1 g száraz polimer), fenti tulajdonságuk következtében vízben és biológiai folyadékokban jól duzzadnak és jól dezintegrálódnak, miközben alkotórészeik erőteljesen diszpergálódnak, és a MAP molekulák azonnal felszabadulnak; 2. a vízben való duzzadás sebessége nagy (például a térhálós PVP 5 percen belül maximális duzzadást ér el), fenti tulajdonságuk következtében a fent említett duzzadás, dezintegrálódás, diszpergálódás Sés a MAP molelukák oldódása igen rövid idő alatt végbemegy; 3. vízben oldhatatlanok, ez a tulajdonság kiküszöböli azokat a nemkívánatos hatásokat, amelyek a MAP oldódási folyamtát lelassítani képesek (például viszkózus réteg kialakulása a MAP körül), és elősegíti a finoman diszpergált homogén szuszpenzió kialakulását, a mely a gyomorból való gyors felszívódást biztosítja. A fenti, MAP-ból és vízoldhatatlan , duzzadó polimerből álló rendszerek előállítását háromféle módon végezhetjük: 1. a MAP és a polimer elegyét összeőröljük; 2. a MAP és a polimer elegyét a MAP olvadáspontjának hőmérsékletére melegítjük; 3. a polimert a MAP oldatával duzzasztjuk, majd szárítjuk. A fenti három módszert részletesen az alábbiakban ismertetjük. 1. A MAP és a polimer összeőrlése A MAP 'és egy vagy több fentebb említett duzzadó, vízben oldhatatlan polimer száraz keverékét rotációs golyósmalomba, vibrációs golyósmalomba, automata dörzsölőmalomba vagy egyéb arra alkalmas őrlőberendezésbe helyezzük, és addig aprítjuk, míg a kristályos MAP teljesen amorfizálódik. Az amorfizálódás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
