194050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás medroxiprogeszteron-acetát beépítésére vízben duzzadó, vízoldhatatlan polimerekbe
1 194.050 2 végbementét úgy ellenőrizhetjük, hogy a kapott hatóanyag-polimer rendszer differenciál letapogató kalorimetnásan felvett termogramjából hiányzik a kristályos MAP-ra jellemző szilárd-folyadék átmenet endoterm csúcsa (azaz az olvadás en talpiája gyakorlatilag 0). A MAP és a duzzadó polimer elegyének őrlését a MAP 0 és 100% közé eső bármely amortizációs fokánál befejezhetjük (melyet a kristályos MAP olvadási entalpiájának csökkenésével mérhetünk), ha a MAP-duzzaaó polimer elegv őrlését akkor is befejezhetjük, ha a MAP eredeti kristályformáját más, magasabb energianivójú formává alakítottuk. A fenti átalakulást az jelzi, hogy az eredeti endoterm csúcs alacsonyabb hőmérsékletek felé tolódik el. Az új, magasabb energianivójú állapotban lévő MAP oldódási sebessége nagyobb és biológiai hozzáférhetősége jobb. A MAP és a duzzadó, vízoldhatatlan polimer tömegaránya az őrlendő elegyben 10,1 és 1:100 között változhat, előnyösen a MAP:polimer arány 1:1 és 1:100 között változik. Minden egyes elegymennyiségnél ellenőrizni kell a kívánt amorfizációs fok vagy a magasabb energianivójú forma kialakításához szükséges őrlési időt, így minden egyes MAP-polimer rendszer esetén meg kell határonzi a legcélszerűbb tömegarányt és az őrlési időt. A hatóanyag:duzzadó vízoldhatatlan polimer tömegarányokat és az őrlési időket alább ismertetjük. A MAP és a duzzadó polimer fenti módon kapott, őrölt elegyét ezután az esetleges aggregátumok eltávolítására szitálhatjuk, majd egy keverőberendezésben tovább keverhetjük, további homogenizálás céljából. A kapott porított, őrölt elegyet ezután kívánt esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt adalékanyagok hozzádása után szilárd dózisformák - például kapszulák, tabletták stb. — előállítására használhatjuk. 2. A MAP és a polimer elegyének felmelegítése a MAP olvadáspontjának megfelelő hőmérsékletre ATörístályos MAP és a duzzadó, vízoldhatatlan - a MAP olvadáspontjának megfelelő hőmérsékleten megfelelő hőstabilitást mutató — polimer száraz elegyét megfelelő edényben hőszabályzós, nagyvákuumos szárítószekrénybe helyezzük; a levegő leszivatása után a MAP-polimer elegy fölött nitrogént áramoltatunk át, és a hőmérsékletet a MAP,olvadásának biztosítására elegendő értékig emeljük. Úgy is eljárhatunk, hogy a MAP és a polimer elegyét rotációs bepárlóberendezés üveglombikjába helyezzük, és a levegő leszivatása irtán a MAP-polimer elegy fölött nitrogént áramoltatva a lombikot 'Olajfürdőn a MAP olvadásához elegendő hőmérsékletre melegítjük. Más hőközlő berendezést — például melegítőlapot, tokos kemencét, csőkemencét stb. - is használhatunk, amennyiben a hőmérsékletet megfelelően tudjuk ellenőrizni, és állandó értéken tudjuk tartani. A MAP-polimer elegyet addig melegítjük, míg a kívánt amorfizációs fokot (0-100%) eléijük, az amortizáció mértékét differenciál letapogató kalorimetriás módszerrel mérhetjük. A melegítendő elegyben a MAP és a polimer tömegaránya 1.0,1 és 1:100 között változhat, előnyösen a MAP polimer arány 1:1 és 1:100 között lehet. Minden egyes MAPpolimer elegyre és minden egyes elegymennyiségben meg kell határozni a melegítési időt, amely a kívánt amorfizációs fok eléréséhez szükséges. A MAP-polimer elegyekben az alkotórészek tömegarányát, a hőmérsékletet és a melegítési időt alább közöljük. A MAP és a duzzadó polimer hőkezelt elegyét ezután a lehetséges aggregátumok eltávolítására szitálhatjuk, majd ezt követően keverőbnrendezésben keverhetjük, további homogenizálás céljából. A kapott porított MAP-polimer elegyet kívánt esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt segédanyagok hozzáadása után különféle szilárd dózisformák - például tabletták, kapszulák stb. - előállítására használhatjuk. 3. A polimer duzzasztása MAP-oldattal. és szárítása A MAP-ot bármely szokásosoldószerében - például metilén-kloridban, Woroformban, acetonban stb - oldhatjuk, a kívánt koncentrációban. A kapott oldatot ezután meghatározott mennyiségben vízoldhatatlan, duzzadó polimerre vagy polimerek elegyére öntjük, és a kapott duzzadt port ezt követően arra alkalmas berendezésben szárítjuk. A MAP-oldat mennyisége, amely az előre meghatározott mennyiségű polimerre önthető, a polimer adott oldószerben mutatott maximális duzzadási térfogatáig tetszőleges mennyiség lehet. A duzzasztási műveletet bármely arra alkalmas készülékben lefolytathatjuk. Például a meghatározott mennyiségű MAP-oldatot dörzscsészébe helyezett kívánt mennyiségű duzzadó, vízoldhatatlan polimerre mérjük, alaposan összekeverjük és a kapott duzzasztott port vákuumszárítószekrényben szárítjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a kívánt mennyiségű duzzadó, vízoldhatatlan polimert rotációs bepárló berendezés üveglombikjába helyezzük, hozzáadjuk a kimért mennyiségű MAP-oldatot, és a kapott duzzadt polimert száradásig melegítjük. A duzzasztási eljárással előállítható MAP-polimer elegyben a MAPpolimer tömegaránya 1:0,1 és 1:100 között változhat, előnyösen 1:1 és 1:100 közö,tt lehet. Minden egyes oldószer-polimer rendszerben a polimerhez adható MAP mennyiségét a MAP adott oldószerben való oldhatósága és a polimer adott oldószerben való duzzadási térfogata határozza meg. Minden egyes oldószer-polimer rendszer esetén, a polimerhez adott MAP mennyiségét változtatva 0— 100%-os amorfizációt érhetünk el, amely elegendő a MAP oldódási sebességének jelentős növeléséhez, vagy magasabb energianivójú formába alakíthatjuk a MAJP-ot, A MAP-polimer tömegaránya, MAP-oldat térfogatára és a polimer súlyára vonatkozó példákat alább közöljük. A duzzasztásos-szárításos eljárással előállított MAP-polimer elegyet az esetleges aggregátumok eltávolítására szitálhatjuk, majd arra alkalmas berendezésben keverhetjük, további homogenizálás céljából. A kapott porított MAP-polimer elegyet kívánt esetben a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok hozzáadása után bármely kívánt szilárd dózisforma — például tabletta, kapszula stb. - előállítására használhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított MAP-polimer rendszerből adandó dózis nagyságát számos tényező - például a kezelendő alany kora, állapota, a betegség tünetei — befolyásolja. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. I .példa z g kristáTyos MAP-ot és 6 g térhálós PVP-t Tceverőberendezésben összekeverünk, majd automata dörzsölőmalomba tesszük és 3 órán át őröljük. A kapott MAP-térhálós PVP elegyet 260 um lyukméretű szitán átszitáljuk, majd keverőberendezésben kever-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
