194049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló készítmények előállítására
1 mely a/onos az A) eljárásnál kapott termékkel. Cl 16,9 ml 48/í-os hidrogén-bromidhoz 7,36 g (0.059 mól) 2-metil4-acctil-imidazolt adunk, átlátszó sárga oldatot nyerve. 3,3 ml 48%-os HBr-ban 3,0 ml (0.059 mól) brómot adunk cseppenként az oldathoz, mialatt a reakcióelegyet 45 °C hőmérsékletre melegítjük. Az adagolás és a melegítés alatt átmeneti kicsapódás figyelhető meg. Miután a reakciókeveréket 18 órán át kevertettük 49 °C hőmérsékleten, 30 °C- ra hűtjiik, 22 ml vízmentes etanollal hígítjuk és 7,0 g N-amidino-tioureátot adunk hozzá. A keletkezett sűrű szuszpenzió majdnem kitisztul, majd szilárd anyag válik ki, amit spatulával összetörünk. A kapott keveréket 2 órán át keverteljük 55°C hőmérsékleten, majd 10 °C-ra hú'tjük, a terméket kiszűrjük, 2x5 tnl vízmentes etanollal mossuk. 20,3 g kívánt terméket kapunk (86%), ami azonos az A) módszernél nyert termékkel. 8. példa A 2-guanidino4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol szabad bázis előállításához 13,4 g 2-guanidino4-(2-metil- 4-imidazolil)-tiazolt 66,9 ml vízben kevertetünk, és a kémhatást pH=10,0 értékre állítjuk be olymódon, hogy a hőmérsékletet 22—24 °C-on tartva, 2 óra alatt 22,6 ml 3n nátrium-hidroxid oldatot adunk a reakciókeverékhez. A terméket szívatással kiszűrjük, a kiszűrt anyagot gumitömbbel összenyomjuk, 28 ml acetonban ismét felvesszük 2 órára, újra kiszűrjük, 12 ml acetonnal mossuk és 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. 8,66 g kívánt terméket nyerünk kristályos formában, ami 15% vizet tartalmaz. A vízmentes szabad bázist a vizes kiszűrt anyagból készítjük, amit az előzőek szerint állítunk elő anélkül, hogy az acetonos felszuszpendálást elvégeznénk. 4,04 g nedves kiszűrt anyagot (ami 1,60 g szabad bázist tartalmaz) 80 ml refluxálódó acetonban oldunk. Az oldathoz 0,16 g aktív szenet adunk, forrón szűrjük, a szüretet 15 ml-re pároljuk, 1 órán keresztül kevertetjük szobahőmérsékleten szűrjük, a kiszűrt anyagot acetonnal mossuk, 40 C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,57 g terméket nyerünk. 9. példa A 2-(N-benzil-N'-gúanidino)4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid előállításához 13,08 g (46,05 mmól) 2-bróm-l-(2-metil-imidazol4-il)-etanon-hidrobromidot 150 ml acetonban oldunk és 10,53 g (50,66 mmól) l-(N-benzil-guanil)-tiourea 50 ml acetonban készült oldatát adjuk hozzá. A reakciókeveréket viszszafolyató hűtő alatt forraljuk hat órán át, és szobahőmérsékleten hagyjuk állni 16 órán keresztül, majd további egy órás refluxálás következik, végül a reakciókeveréket lehűtjük és a nyers terméket összegyűjtjük. A termék ekkor dihidrobromidsó alakjában van. Ezt 300 ml vízben oldjuk, és 20,59 g (166 mmól)nátrium-karbonát-monohidrát 200 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. 15 perces állás után a szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel mossuk. A nedves anyagot 400 ml acetonban oldjuk, a nem oldódó részt szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlethez 8 ml 37%-os (térf.), tömény sósavat adunk. A megsavanyított reakciókeveréket másfél órán át kevertetjük, szűrjük és a kiszűrt anyagot szárítjuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot 50 ml metanolban oldjuk, aktív szénnel 2 kezeljük és kovaföldón átszűrjük. A szűrletct izopropil-éterrel hígítjuk, a szilárd csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, és megszárítva 14,36 g kívánt terméket nyerünk (81%). Op.: 306-307 C. ' m/e: 312. Elemanalizis a C( 5H,6N6S.2HC1 képlet alapján: számított: C:46,75, H:4,71, N: 21,81, Cl: 18,40%, mért: C:46,48, H:4,82, N:21,94, Cl: 18,04%. Hasonló módon állítjuk elő a dihidrobromidsót is, azzal a különbséggel, hogy a sósav helyett 487«-os hidrogén-bromidot használunk. 10. példa A 4-(2-metil4-imidazolil)-2-(N-pentil-N'-guanidino)-tiazol-dihidroklorid előállításához 21,12 g (0,112 mól) N-pentil-guanil)-tioureát és 27,65 g (0,097 mól) 4-bróm-acetil-2-metil-imidazol hidrobromidot forralunk 400 ml acetonban visszafolyató hűtő alatt. A keletkezett szilárd anyagot összegyűjtjük, acetonnal mossuk és szárítjuk, 40,63 g 4-(2-metil4-imidazoIil)-2-(N-pentil-N'-guanidino)-tiazol-dihidrobroniidot nyerve halványsárga anyagként. 81,14 g (0,179 mól) dihidrobromidsót 1500 ml vízben oldunk és 88,6 g (0,714 mól) nátrium-karbonát-monohidrát 800 ml vízben készült oldatát adjuk lassan hozzá. Ezt követően a reakciókeveréket 30 percen át kevertetjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot vízzel alaposan kimossuk és 48 órán keresztül csökkentett nyomáson szárítjuk. Az anyagot 2 liter acetonban oldjuk, a nem oldódó lebegő részeket kiszűrjük, a szűrlethez 34 ml (0,408 mól) tömény sósavat adunk és 1 liter acetonnal hígítjuk. A nyert csapadékot összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk, 62,44 g kívánt termékhez jutva (93,2%), szennyes fehér szilárd anyag formájában. Op : 299-301 °C. Elemanalizis a Ct 3H2oN6S.2HC1.0,5 H20 képlet alapján: számított: C: 47,71, H: 6,19, N: 22,45, CE: 19,41%, mért: 0:41,75, H: 6,21, N: 22,42, Cf: 19,03%. 11. példa Az előző két példa termékeinek hisztamin-H2 antagonists aktivitását az alábbi eljárás szerint határozzuk meg: A tengeri malacokat fejük lecsapásával gyorsan megöljük, a szívüket kivesszük és a jobb artériát kipreparáljuk. Az artériát izomé trikusan felfüggesztjük 10 ml, oxigénnel telített (95% 02 ; 5% C02) Krebs-Henseleit pufferben (pH=7,4), melynek a hőmérsékletét 32°±2°C hőmérsékleten tartjuk. A preparátumot egy órán át így hagyjuk, hogy stabilizálódjon, mialatt a szövet fürdőjét néhányszor kicseréljük. Az artéria összehúzódásait egy erőátviteli berendezésen keresztül kardio-tachométeren és Grass poligráf kiírószerkezeten rögzítjük. Miután felvesszük a hisztamin dózis-válasz görbéjét, az artériák fürdőit néhányszori átöblítéssel kicseréljük friss pufferre, és az artériát újra az alapütemre ekvilibrátjuk. Miután visszaállt az alapritmus, a kívánt végkoncentrációnak megfelelő mennyiségű vizsgálandó vegyületet adjuk hozzá a fürdőhöz, és most már az antagonista jelenlétében ismét felvesszük a hisztamin dózis-válasz görbéjét. Az eredményeket a dózis-hányadosban fejezzük ki, mely azonos azon hisztamin koncentrációk hányadosával, mely koncentrációk az anta-194.049 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
