194049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló készítmények előállítására
1 194.049 2 gonist* jelenlétében, illetve távollétében mért maximális stimuláció félértékének eléréséhez szükségesek. Ugyancsak meghatározzuk a Ha -receptor antagonista látszólagos disszociális állandóját, a pAa -t. Az elóző két példa termekének (dihidrobromidsóként) pAj értéke legalább 7,2. 12. példa A 9. és 10. példa termékének fekélyellenes hatását etanol indukálta fekélyképződésen vizsgáljuk patkányoknál az alábbi eljárás szerint: Hím patkányokat egy éjszakán át éheztetünk. Szájon keresztül testsúly-kilogrammonként 30 vagy 3 mg gyógyszert, illetve vizet adunk be nekik, majd 15 perccel ezt követően 1 ml vízmentes etanolt adunk be az állatoknak ugyancsak szájon át. Egy órával az etanol beadása után az állatokat (csoportonként nyolcat) leöljük, és megvizsgáljuk a gyomrukat a kisebesedések szempontjából. A leölés után felnyitjuk a hasüreget, és egy hemosztatot helyezünk el a gyomorszájnál. Gyomorszondán át 6 ml 4%-os formaldehid oldatot fecskendezünk a gyomorba és egy másik hemosztáttal lezárjuk a nyelőcsövet. A gyomrot eltávolítjuk, a nagygörbület mentén felnyitjuk és megvizsgáljuk a fekélyesedést. Az etanollal kiváltott fekélyesedés minősítésére az alábbi pontozási rendszert használjuk: pontszám , meghatározás 1. normális kinézésű gyomor 2. tűhegynyi sebesedések 3. fekélyesedések, 2 vagy kevesebb; tűhegynyi fekélyesedések lehetnek jelen 4. fekélyesedések, 2-nel több; tűhegynyi fekélyesedések lehetnek jelen 5. fekélyesedések bevérzéssel Az egyes csoportok fekélyesedési jelzőszámát az alábbiak szerint számítjuk ki: Fekélyesedési index= a csoport összpontszáma szorozva a csoportban megfigyelt fekélyek össz-számáva szorozva a csoport azon hányadával, melyben bármilyen fekélyesedési esemény történt. A fekélyesedés gátlási százalékát a következőképpen számoljuk ki: fekélyesedési >nüexkontrol, gátlási százalék (%) - 100 x- fekélyesedési indexkezelt fekélyesedési inakon troli A 9. és 10 példa termékéből (dihidrobromidsó) testsúly-kilogrammonként 30 mg-ot szájon át beadva, legalább 77%-os gátlást okoz az etanollal kiváltott fekélyképződés esetében. Testsúly-kilogrammonként 3 mg-os orális adagolás esetén a fekélyesedés gátlása legalább 40%-os. 13. példa A példában azt vizsgáljuk, milyen védőhatással rendelkezik a 2-(N-pentil-br-guanidino)4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol a piroxikám etanol-aminsójával kiváltott fekélyképződésével szemben patkányoknál. Miként a 2. és 3. példákban, a gyomorfekély képződését 120 mg piroxikám-etanol-aminsó egyszeri adagolásával váltjuk ki. A vizsgálati csoportok állatai testsúly-kilogrammonként 0,03; 0,10, illetve 0,33 mg 2-{N-pentil-N,-guanidino)4-(2-metil4-imidazolílE -tiazol-dihidrokloridot kapnak. A kapott eredményeket a VI. táblázatban foglaljuk össze. Az eredmények azt mutatják, hogy a próbavegyület szignifikánsan csökkentette a piroxikám etanoí-aminsójának fekélyképző hatását, és a 0,03-0,33 mg/kg tartományban dózisfüggő reakciót kapunk. Az adatokból lineáris regressziós analízissel számolt EDso érték: 0,1 mg/kg. VI. táblázat A 2-(N-pentil N,-guanidino4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol hatása a piroxikám etanol-aminsójával kiváltott gyomorfekély képződésre orális dózis (mg/kg)*** vizsgált állat száma gyomorfekély/állat X±SE* 0,00 30 9,8 (0,9) 0,03 30 6,6 (1,0) 0,10 30 3,4 (1,0)** 0.33 29 2.4 (0,9)** ♦ átlagérték ± sztandard hiba (SE); valamennyi állat ulcerogén mennyiségű (100 mg/kg; p.o ) piroxikám etanol-aminsót kapott. « szignifikánsan különböznek (p<0,05) azoktól a patkányoktól, amelyek csak piroxikám-etanol-aminsót kaptak, amint azt a nem párosított adatokra vonatkozó Student-féle t-próbával meghatároztuk. ' dehidrokloridsó állapotban. 14. példa 20 mg piroxikámot és 20 mg 2-guanidino4-(2- -metil4-imidazolil)-tiazolt tartalmazó kapszula töltete: piroxikám (őrölt) 20,0 súlyrész 2-guanidino4-{2-metil4--i mi da zolil )-t i a zol-dihi d ro-klorid (őrölt) 26,6 súlyrész* kálciuin-karboná* 45,0 súlyrész polietilén-glikol (átlagos molekulasúly 4000) 158,4 súlyrész ♦azonos 20 súlyrész szabad bázissal. A keveréket alaposan összeőröljük, hogy homogén port kapjunk. A rugalmas zselatin kapszulát, mely mindegyik hatóanyagból 20 mg-ot tartalmaz úgy készítjük, hogy 250 mg keveréket mérünk a kapszulába. A kemény zselatin kapszulák töltéséhez az inert komponenseket olyan állapotra hozzuk, hogy betölthessük őket a szabvány méretű kapszulába. A kapszula az egyes hatóanyagokból 20-20 mg-ot tartalmaz. 15. példa 20 mg piroxikámot és 50 mg 2-guanidino4-(2- -metil4-imidazolil)-tiazolt tartalmazó kapszula töltete: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
