194049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló készítmények előállítására
1 dózis és a duzzadás közötti összefüggést mutatja, az r' az "A" vegyület dózisa és a piroxikám terápiával elért duzzadásgátlás közötti összefüggést mutatja. *** dihidrokloridsóként alkalmazva. 5. példa A 2-guanidino4 (2-metil4-imidazolil)-tiazol szabad bázis előállításához 360,7 g (1,19 mól) 2-guanidino-4 -(2 -metil 4-imidazolil )-tiazol-monohidrobromidot (4.374.843 USA szabadalom) 7500 ml vízben kevertetünk 15 percen keresztül 19°C hőmérsékleten. Kevertetés közben a kémhatást pH=5,8 értékről lassan pll=9,5 értékre állítjuk be 10%-os nátrium hidroxid oldattal, ehhez 500±5 mi re van szükség. További félórás kevertetés után a kívánt vegyületet zsugorított üvegszűrön történő kiszűréssel kapjuk meg. A ragadós kiszűrt anyagot 2000 ml vízzel mossuk, nyomkodással tömörítjük, és végül 2000 ml hexánnal mossuk. A szűrőn lévő anyagot levegőn szárítjuk 18 órán át, és még részben nedves formában használjuk fel a következő lépéshez. Ha a megforinázáshoz szükséges, a szabad bázist csökkentett nyomáson súlyállandóságig szárítjuk, majd figyelembe vesszük a visszamaradó vizet. 6. példa A 2-guanidino-4-(2 metil-4-imidazolil)-tiazol-dihidroklorid előállításához az 5. példa szerint előállított részlegesen nedves szabad bázisból indulunk ki, feltételezve, hogy elméletileg 265,3 g vízmentes bázisnak megfelelő szabad bázist tartalmaz. Az említett anyagot 1030 ml kloroform és 4125 ml izopropanol elegyében forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A forró oldathoz 62 g aktív szenet adunk. 30 perces refluxálás után az oldatot kovaföldön szűrjük át, amit azután 2750 g forró izopropanollal mosunk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 60 °C hőmérsékleten 2750 ml további izopropanolt adunk hozzá. Vékony sugárban 345 ml tömény sósavat keverünk hozzá. A nyert szuszpenziót csökkentett nyomáson 2750 ml térfogatra pároljuk, ezt a térfogatot megtartva 5500 ml izopropanol fokozatos hozzáadásával elűzzük az oldószerelegyet. A szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten kevertetjük 1,5 órán keresztül. A kívánt terméket szűréssel kinyerjük, 700 ml hideg izopropanollal mossuk és csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk. 307,2 g (87%) terméket kapunk. UV//max (0,01n HClfCHjOH) : 229 és 260 nm E,l°^m= 66í,illetve 569), Amax (°’01n NaOH/CH3OH) 248 és 274 nm (Ej*m : 681, illetve 475). Neutralizációs ekvivalens (1:1, etanol.’víz 0,5 NaOH- val) számított: 295,2, mért: 299,9. Elemanalizis iC.H .N S. 2HC1 képlet alapján: számított: C: 32,55, H: 4,10, N: 28,47, S: 10,86, CT: 24,02%, -mért: C: 32,30, H: 4,06, N: 29,29, S: 11,05, O': 24,05% Előállíthatjuk a dihidrokloridot úgy is, hogy 10,0 g (0,045 mól, a 20% víztartalmat figyelembe véve) szabad bázist 100 ml forró jégecetben oldunk, mely 2 mennyiség éppen elegendő ahhoz, hogy a reíluxáló hőmérséklet közelében az anyag oldatban maradjon. A fonó oldatot további 10 ml forró ecetsavval hígítjuk, és 7,5 ml (0,090 mól) tömény sósavat adunk hozzá. A kívánt terméket, ami a sósav hozzáadása után szinte azonnal elkezd kikristályosodni, szűréssel kinyerjük^ miután az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük. 40 C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítva 12,63 g (95%) kívánt terméket kapunk, mely azonos az előzőekben ismertetett, izopropanolból kristályosított anyaggal. További lehetőség a dihidrokloríd-só előállítására, hogy 1,0 g (0,0045 mól) szabad bázist 2 ml tömény sósavban oldunk, a kristályosodás csaknem azonnal megkezdődik. A keveréket 5 ml acetonnal hígítjuk, 5 percen keresztül kevertetjük. A kivált anyagot kiszűrve és acetonnal mosva 1,15 g (86,6%) kívánt terméket kapunk, ami azonos az első módszer szerint, fent ismertetett anyaggal. Elemanalizis a CgH] 0N<sS.2HC1 alapján: számított: C: 32,55. H:4,10, N: 28.47%, mért: C:32,16, H:4,40, N: 28,09%. 7. példa A 2 -guanidino-4-(2-metil-4-imidazo)il)-tiazol-<lihidrobromidot az alábbi három módszer szerint állíthatjuk elő: A) 4,00 g (0,0322 mól) 2-meti!4-acetil-imidazolt (4.374.843 USA-beli szabadalom) 40 ml 48'#-os hidrogén-bromidban (0,351 mól) oldjuk, a hőmérsékletet 33 °C-ra emelve. Az oldatot 50 °C hőmérsékletre melegítjük. 5 ml 48%-os HBr-ban 1,65 ml brómot(5,15 g, 0,0322 mól) adunk hozzá cseppenként 17 perc alatt, 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, lehűtjük és krémszínű iszapig pároljuk. Ezt az anyagot kétszer 20 ml vízben oldjuk és ismét sűrű iszapig pároljuk. Az így kapott 2-metil4-(bróm-acetil)-imidazol köztitermékhez közvetlenül hozzáadunk 29.2 ml etanolt, majd 3,81 g N-amino-tioureát (0,0322 mól) és a keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt, mely idő közben a kívánt termék kristályos alakban kiválik. A keveréket féltérfogatra pároljuk, szobahőmérsékletűre hütjük, a terméket szűréssel kinyerjük, kevés etalollal mossuk és 35 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. 10,12 g kívánt terméket kapunk (a két kémiai lépés végén ez 79%-os kinyerés). Az anyag vékonyréteg-kromatográfiásan egységes, Rp4),75 (futtatórendszer: etanol/ tömény NH4OH, 19:1 ). Op.: 300 °C (bomlik). Elemanalizis a CgH, 0N6S.2HBr.0,5 H20 képlet alapján: számított: C: 24,44, H:3,33, N: 21,38%, mért: C: 24,20. H:3,18, N: 21,43%. B) 4,00 (0,0322 mól) 2-metil4-aceti!-imidazolt brómozunk az A) módszernél leírtak szerint, de a 48 %-os HBr helyett 3,67 ml (0,0322 mól) 48%-os HBr-ot és 4 ml ecetsavat alkalmazunk, és az 1,65 ml brómot 4 ml ecetsavban adjuk az oldathoz a 48%-os HBr helyett. A másfél órás melegítés végén 3,81 g N-amidino-tioureátot adunk hozzá anélkül, hogy a hűtést, bepárlást, oldószercserét elvégeznénk. A reakció exoterm (67-77 °C) és a nyert oldatot 80 °C-ra melegítjük egy órán keresztül, mialatt megindul a kívánt tennék gyors kikristályosodása. A terméket az A) eljárásnál leírtak szerint nyerjük ki, 9,34 g anyaghoz jutva (a két kémiai lépés után 73%-os kinyerés), 194.049 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
