194048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként dihidro-piridineket tartalmazó folyadék készítmények előállítására
1 194.0-48 2 A találmány tárgya eljárás hatóanyagként dihidropiridineket tartalmazó folyadékkészítmények, különösen cseppkészítmények előállítására. Ismeretes, hogy a dihidropi»dineknek igen erős vérkeringést szabályozó hatásuk van (lásd például az 1 173 862 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). Fényérzékenységük, valamint nehéz oldhatóságuk folytán a galenusi készítmények előállításánál számos nehézséggel kell számolni, lényegében erre utal a speciális formulázásra vonatkozó egész sor szabadalom és szabadalmi bejelentés is. Így például a 3 784 684 számú amerikai szabadalom speciális, Nifedipint tartalmazó zselatin-kapszula készítményre vonatkozik, amely előnyösen hasznosítható koronáriás megbetegedések esetében. Az 1 456 618 számú nagy-britanniai szabadalomban különböző szilárd készítményeket ismertetnek hatóanyagként, amelyek Nifedipint tartalmaznak. A 2 822 882 számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett szilárd készítményekben különböző oldódást elősegítő és felületaktív anyagot alkalmaztak a Nifedipin nehéz oldhatóságának kompenzálására. Az 1 247 számú európai közzétételi iratban leírtak szerint a Nifedipin felszívódóképességének javítására polietilénglikolt és meghatározott, porózus hordozóanyagokat alkalmaztak. Minden eddigi kísérlet azonban, mely a Nifedipin gyenge oldhatóságának kompenzálására irányult, természetesen annak jó bio-felhasználhatóságának megtartása mellett„egy egész sor nehézséget, ill. hátrányt rejt magában. így például a felületaktív anyagok, oldódást elősegítő anyagok, valamint a különleges felülettel bíró, például porózus anyagok alkalmazása gyakran a készítmények kiszerelési formáinak nem kívánatos megnövelését vonta maga után. A tabletták és kapszulák könnyebb lenyelhetősége érdekében ezeket gyakran speciális formában, így például elipszoid vagy hosszúkás formában készítették, ami viszont a készítmények súlyát növelte — szintén nem kívánatos módon — 400 mg fölé. A kisebb kiszerelésű készítmények gyakoribb bevétele sem vezetett azonban kielégítő megoldáshoz. Ismeretes tovább egy Nifedipint tartalmazó tablettakészítmény, amelyre jellemző, hogy a kristályos hatóanyagnak meghatározott fajlagos felülete van (30 33 919 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat). E tabletták orális adagolása után a plazmakoncentráció megnövekszik és több órán át azt az értéket tartja. Igény van olyan dihidropiridint hatóanyagként tartalmazó készítményekre, amelyeknél a hatóanyagfel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 szívódás igen gyors. Az ismert tabletták esetében ugyan is a hatóanyag gyenge oldhatósága miatt a plazmakoncentráció-növekedése csak igen lassan következik be, így gyors hatás nem érhető el velük. Olyan kapszulakészítmények esetében, amelyek a hatóanyagot oldott formában tartalmazzák, a tablettákhoz viszonyítva már gyorsabb hatás érhető el, mindazonáltal igen sok esetben a plazmakoncentráció még gyorsabb növekedése kívánatos. Fennáll továbbá a gyógyászatban az igény a cseppkészítmények előállítására is, mivel ezeket, főleg idős emberek esetében, könnyebb adagolni, mint a tablettákat vagy kapszulákat, továbá a cseppek ájult betegeknek is minden nehézség nélkül beadhatók. Ugyanígy lehetőség van a cseppkészítmények infúzió útján történő adagolására is. Mint az már az előzőekben említettük, a dihidropiridin-származékok vízben való oldhatósága igen csekély, például Nimodipin esetében mindössze 0,2 mg 100 ml vízben. Felismertük, hogy amennyiben a csepegtető oldathoz bizonyos meghatározott, oldódást elősegítő anyagot adunk az össz-oldat mennyiségére számított 20— 60%-ban, a hatóanyag oldhatósága megnövekszik és az oldott anyag oldatban is marad. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti eljárással előállított cseppkészítmények vizes hígítása esetén a hígítás mértékétől függően, az oldat hosszabb időn át tiszta és stabil marad. A találmány szerinti eljárással a folyadékkészítményeket úgy álÚtjuk elő, hogy (I) általános képletű dihidropiridin származékot — a képletben Rj jelentése adott esetben 1—3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztitutált 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése adott esetben 1—3 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, trifluor-etil- vagy N-rnetil-N-benzil-amino-csoporttal szubsztituált 1—10 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 2- vagy 3-nitro-, 2,3-diklór- vagy 2- klór-csoport -mint hatóanyagot 0,5—10 t%, előnyösen 1—5 t% mennyiségben — 100 tömegrész ossz oldat-mennyiségre vonatkoztatva — 20-60 t%, előnyösen 30—50 t% oldódást elősegítő anyagot és 80-40 t%, előnyösen 70—501% hígítószert tartalmazó oldatban oldjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható előnyös dihidropiridin vegyületeket a következő táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Sor szám X R1 RJ R3 Megnevezés 1. 2—N02 ch3 2. 3—N02 nPrOCH2CH 3. 3—N02 C2H5 4. 2—N02 ch3 5. 3—N02 CH(CH3)2 6. 3—N02 c2h5 7. 2—Cl ch3 7. 2—Cl ch3 8. 9. 2— Cl 3— N02 C2Hs CH(CH3)2 10. 3—N02 ch3 11. 2,3—Cl2 c2h5 CH3 nPrOCHjCHj CH3 (CH3)2CHCH2 (CH2)2-0-CH3 ' Cio”zi(n) ch2-cg ch2-cf3 ch2-cf3 n-PrO-CH2CH2 C6HsCH2N(CH3)CH2CH2 ch3 CH, Nifedipin ch3 Niludipin ch3 Nitrendipin ch3 Nisoldipin ch3 Nimodipin 2 ch3 tX C il ch3 i» ch3 c ch3 ch3 Nicardipin ch3 Felodipin 2
