194024. lajstromszámú szabadalom • Kinolonkarbonsav-származékokat tartalmazó baktericid készítmények
1 194.024 2 riddel - ahol „A” jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk. A kiinduló anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyiiletet — ahol X jelentése a fentiekben meghatározott — a (VII) képletű piperazinnal reagáltatunk. E reakcióban hígítószerként például dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforsav-triamid, szulfolán, víz, valamilyen, alkohol vagy piridin alkalmazható. A reakció hőmérséklettartománya 20—200°C, előnyösen 80-180°C. A reakció kivitelezése során 1 mól (VI) képletű karbonsavra számítva 1—15 mól, előnyösen 1—6 mól (VII) képletű piperazin-származékot használunk. Ha a (VI) képletű karbonsavat ekvivalens mennyiségű (VII) képlett! piperazinnal reagáltatjuk, akkor savmegkötőszert, például trietil-amint, 1,4-diaza-biciklo (2.2.2) oktánt vagy 1,8-diaza-biciklo (5.4.0) undec-7-ént használunk, ------ ---A közbenső termékként alkalmazott (Via) képletű 1 - dklopropil-4-ox o-6 -fluor- 7 -klór -1,4 -dihidro-3-kinolinkarbonsavat /(VI) képletű vegyület, ahol X jelentése fluoratom/ az a) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Ennek értelmében a (2) képletű malonsav-dietüésztert magnézium-alkoholét jelenlétében az (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-kloriddal (3 142 856.8 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi bejelentés) adlezve a (3) képletű ací-mai óné sz terhez jutunk (Organikum, 3. kiadás, 1964, 438. old). A (3) képletű acil-malonésztert vizes közegben katalitikus mennyiségű 4-toluolszulfonsav jelenlétében parciálisán hidrolizálva és dekarboxilezve jó hozammal kapjuk a (4) képletű aroíl-ecetsav-etii-észtert, amelyet ecetsavanhidriddel és ortohangyasav- trietil-észterrel reagáltatva az (5) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluorbenzoil)-3-etoxi-akriisav-etÚ-észterhez jutunk. Az (5) képletű vegyiiletet valamilyen oldószerben — így diklór-metán, etanol, kloroform, ciklohexán vagy toluol jelenlétében - ciklo-propil-aminnal enyhén exoterm reakcióban alakítjuk a kívánt (6) képletű közbenső termékké. A (6) képletű vegyület (7) képletű vegyülethez vezető gyűrűzárási reakcióját 60—280°C, előnyösen 80 -180 € hőmérsklettartományban hajtjuk végre. Hígítószerként dioxán, dimetil-szulfoxid, N-metilpinolidon, szulfolán, hexametil-foszforsav-triamid, előnyösen NJM-dimetil-formamid alkalmazható. Savmegkötőszeiként e reakdólépésben kálium-tercier-butanolát, butil-litium, fenil-litium, fenil-magnézium-bromid, nátriunvmetanolát, nátriuni-hidrid és különösen előnyösen kálium- vagy nátrium-karbonát használható. Előnyös lehet 10 mól% feleslegű bázis alkalmazása. Az utolsó lépésben a (7) képletű vegyiiletet bázisos vagy savas körülmények között hidrolizáljuk, s így a (Via) képletű l-dklopropil4-oxo-6-fluor-7-klór-l,4- dihidro-34tinolinkarbonsavhoz jutunk. Az a) reakcióvázlatban feltüntetett szintézis kiinduló anyagaként alkalmazott (1) képletű 2,4-diklór- 5-fluor-benzoil-kloridot, a megfelelő karbonsavat, valamint az (1) képletű vegyület készítéséhez szükséges (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluolt a b) reakcióvázlat szerint a (8) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinből kiindulva állítjuk elő. A b) reakcióvázlat értelmében a (8) képletű 2,4- diklór-5-metü-anilint nátrium-nitrittel diazotáljuk és az igy kapott diazóniumsót dimetil-aminnal a (9) képletű triazén-származékká alakítjuk. Ezután a (9) képletű triazént fölös mennyiségben vett, vízmentes hidrogén-fluoridban oldjuk, ekkor 2,4-diklór-5-metil-dlazónium-fluorid keletkezik dimetíl-amin lehasadásával Az oldatot e diazóniumsó elkülönítése hélkül 130-140 C hőmérsékleten hőbontásnak vetjük alá, igy nitro 2én molekula kihasadásával a 77,7% hozammal a (10) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol képződik. A (10) képletű vegyületet 110—160°C hőmérséklettartományban ibolyántúli fénnyel besugározva klórozzuk: így a (11) képletó 2,4-diklór-5-fluor-l-(triklór metil)-benzolhoz jutunk. A (11) képletű terméket 95%-os kénsavval hidrolizálva a (12) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoesavat kapjuk, amelyet tionil-kloríddal alakítunk az(l) képletű karbonsav-kloriddá (forráspontja 121°C/20 mbar; nff 1,5722). Hasonló módon állítjukelő az alábbi, közbenső termékként alkalmazott kinolinkaibonsavat: az 1-dklopropii4-oxo6,7-diklór-l ,4-dihidio-3-kinolinkarbonsavat /(VIc) képletű vegyület, op.: 265°C) 2,4,5-triklórbenzoil-Idoridból (Liebigs Ann. Chem. 152. 238 (1896). A kiinduló anyagokként alkalmazott (III) képletű vegyületek ismertek. A kiinduló anyagokként alkalmazott (V) képletű anhidridek ismertek. A (II) általános képletű vegyületek (Dl) általános képletű vegyületekkel való reakciója során /(a) eljárás/ előnyösen valamilyen hígítószelt, például dimetij-szulfoxidot, N N-dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, szulfolánt, dioxánt, piridint, vizet vag^ ezek keverékét alkalmazzuk. A reakciót 0—14u C, előnyösen 10-110 °C hőmérséklettartományban játszatjuk le. A reagál tatás végezhető atmoszféranyomáson vagy ennél magasabb nyomáson. Általában 1 és 100 bar közötti, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Savmegkötőszerként az összes, szokásos szerves és szervetlen savmegkötőszerek alkalmazhatók. Előnyösen alkalmazhatók az alkálifém-hidroxidok, alkálifémkarbonátok, piridin és tercier aminok, így a trietil-amin és 1,4-diaza-biciklo (2.2.2) oktán. Az a) eljárás kivitelezése során 1 mól (II) képletű vegyületre számítva 1-4 mól, előnyösen 1-1,5 mól (III) képletű vegyületet alkalmazunk. A (II) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyületekkel való átalakítását /(b) eljárás/ valamilyen hígítószer - például N,N-dimetil-formamid, dioxán, tetrahierofurán, piridin, víz, vagy ezeknek keveréke — jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérsékletét viszonylag széles határok között változtathatjuk. Általában 0°C és 140°C, előnyösen 10° C és 100 C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakciót lejátszathatjuk atmoszférikus vagy annál magasabb nyomáson. Általában 1 és 100 bar közötti, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. Savmegkötés céljára az összes, szokásos szerves és szervetlen savmegkötőszer alkalmazható. Előnyösen hsználhatók az alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok, piridin és tercier aminok, így a trietil-amin és az 1,4-áaza-bidklo (2.2.2) oktán. A b) eljárás kivitelezése során 1 mól (II) képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen 1-1,3 mól (V) képletű vegyületet alkalmazunk. Az (I) általános képletű hatóanyagok ,erŐs bakteriad hatást mutatnak és a gyakorlatban káros mikroorganizmusok ellen használhatók. E hatóanyagokat tar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
