193996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vázizomelernyesztő hatású vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193996

suk és nátrium-kloriddal kezeljük (1,6 g). A sóoldatot kloroformmal extrahaljuk (40 ml). A kloroformos extraktumot gyantává pároljuk, majd feloldjuk 2,5%-os vizes nátrium-klorid oldatban (65 ml). A pH-t 0,1 mól/l-es nátrium-hidroxiddal 9,0-re állítjuk, és a vizes oldatot kloroformmal extraháljuk (40 ml). A kloroformos oldatot 5%-os vizes nátriumhidroxiddal mossuk (20 ml), vízmentes ka 1- cium-klorid fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot etanolban (95%) oldjuk és vákuumban újra bepároljuk. A kapott habot vákuum alatt (0,5 Hgmm) szárítjuk állandó súlyig. így 4,0 g (57%) „D”-vegyületet kapunk (HPLC alapján ez 92,2%-os tisztaságúnak bizonyult). Elemanalízis a C58H80N2O14Cl2.5,8 H20 képlet alapján:

számított: C%=57,78, H%=7,69,

N%=2,33, Cl % =5,89; talált: C%=57,83, H%=7,66,

N%=2,33, Cl%=5,89.

3. példa

(E)-(l R,l’R)-2,2’- [4-Okténdioil-bisz(oxitrimetilén)] -bisz [1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1 - [3,4,5-trimetoxi-benzil )-izokinolínium I -diklorid ( ,,G"-vegyület)

a. ) „ E’-vegyület: (R)-( — )-5’-metoxi-laudanozin

46,4 g (i)-5’-metoxi-laudanozinhoz 240 ml metanolban 45,2 g (—)-dibenzoil-borkősav-monohidrátot adunk. Az elegyet forrásig hevítjük, 16 órán át hűtjük 5°C-on, majd az (S ) - (—) -5’-metoxi-laudanozinium-dibenzoil-borkősavas-sóját leszűrjük és eldobjuk. Az anyalúgok pH-ját koncentrált vizes nátrium-hidroxiddal bázikus kémhatásúra állítjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot megosztjuk víz (200 ml) és dietiléter (2x xl50 ml) között. Az éteres fázist szárítjuk és olajjá párroljuk (24,9 g). Az olajos metanolos oldatához (128 ml) 26,2 g ( + )-dibenzoil-borkősav-monohidrátot adunk.

Az elegyet forrásig hevítjük, majd 5°C-on hűtjük 16 óra hosszat. A kristályokat összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk, amíg [a]p=-f-17,7° (1% etanol) fajlagos forgatóképességet érünk el. A fehér kristályos (R)- ( + ) -5’-metoxi-laudanozinium-dibenzoil-tartarát nyeredéke 29,4 g (66% ). A só egy részét (15,0 g) metanolban (200 ml) meglúgosítjuk tömény vizes nátrium-hidroxiddal. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot megosztjuk víz (200 ml) és dietiléter (2x x200 ml) között. Az egyesített éteres fázisokat megszárítjuk és vákuumban bepároljuk, mire 7,2 g (92%) olajszerű (R)-(—)-5’-metoxi-laudanozint kapunk.

b. ) „F”-vegyület: 7,2 g (R)-(—)-5’-metoxi-laudanozint, 3,5 g 3-klórpropanolt, 5,6 g nátrium-jodidot és 0,5 g nátrium-karbonátot 125 ml 2-butanolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat. A fehér szuszpen- 6

9

ziót melegen szűrjük és az oldószert a szűrletből vákuumban eltávolítjuk. A maradék gyantát a fölös 3-jód-propano! eltávolítására forró etilacetáttal trituráljuk, 200 ml metanolban oldjuk és átengedjük egy Dowex 1—X8 ioncserélő gyantával (60 g, klorid típusú) töltött oszlopon. Az eluálószert vákuumban oldószermentesítve amorf szilárd anyagként kapjuk a kvaterner kloridsót (8,4 g). Az anyag HPLC-vel meghatározva a transz/cisz diasztereomerek 2,3/1 arányú elegyének adódik, c ) „G”-vegyület: 2,5 g N-3-hidroxi-propil-l- (E) -5’-metoxi-laudanozinium-kloridot HPLC alapján 2,3/1 arányban transz/cisz feloldjuk 60 ml 1,2-diklóretánban kb. 70°C hőmérsékleten. 0,5 g (E)-4-oktén-l,8-dikarbonil-kloridot (K. Sisido, K. Sei és H. Nozaki, J. Org. Chem., 1962, 27, 2681) adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 19 óra hosszat. Az oldószert vákuumban eltávolítva amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet kloroformban oldunk (25 ml) és 5%-os vizes nátrium-klorid oldattal mossuk (3x35 ml) a reagálatlan kvaternersók eltávolítására. A kloroformos réteget megszárítva és vákuumban bepárolva amorf szilárd termék keletkezik. A savanyú észter szennyeződést forró 2- -butanonnal való mosással eltávolítjuk. A maradék oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott amorf terméket metanolban oldjuk, szűrjük és liofilizáljuk. így 1,9 g (E)-(ÍR, l’_B)-2,2’- [4-okténdioií -bisz (oxitrimetilén) ] - bisz [ 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1 -- (3,4,5-trimetoxi-benzil) -izokinolínium] -dikloridot, a „G"-vegyületet kapjuk, amely HPLC alapján 44,6^-ban RS-RS (transz-transz)-diészternek, 42,4%-ban RR-RS (cisz-transz) - -diészternek, 7,5%-ban RR-RR (cisz-dsz)-diészternek, 4,0%-ban RS (transz) -savanyú észternek és 1,5%-ban RR (cisz)-savanyú észternek bizonyul.

Ia]p°=—62,7° (vízben, c=1,9%)

Flemanalízis a C58H80N2O14.2C1.4H2O képlet alapján:

számított: C%=59,44, H%=7,57, N%=2,39, Cl%=6,05;

tilált: C% =59,36, H%=7,60,

N%=2,36, Cl%=5,99.

4. példa

A „G"-vegyület egyes alkotórészeinek kromatográfiás szétválasztása

a.) Egy Waters System 500. A típusú HPLC készüléket (Waters Associates, Milford, MA 01757) használunk erre a szétválasztásra, két sorba kapcsolt szilikagél patronnal ellátva. Az oszlopokban előre beállítjuk az egyensúlyt a mobil fázissal (etanoLmetanohtetrametil ammonium klorid = 600:400:1), majd a diészter-elegyet („G-vegyület", 5 g) etanolban (25 ml) az oszlopra visszük. A rendszert a mobil fázis 13,2 literével eluáljuk, amelyet 66 frakcióban gyűjtünk (200 ml). A frakciókat analitikai HPLC segítségével analizáljuk és a következőképpen kombináljuk:

10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65