193996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vázizomelernyesztő hatású vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193996

b.) „H'-vegyület: (E)-( 1 R,rR,2R,2’R)-2,2’-[4-okténdioil-bisz(oxitrimetilén ) ] -bisz [1,2,3,'4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolinium] -diklorid

A 26—30. frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformmal (200 ml) trituráljuk és szűrjük. A szűrletet 5%-os nátrium-kloriddal mossuk és vákuumban olajjá koncentráljuk. Az olajat etanolban (50 ml) oldjuk és habbá pároljuk (0,4 g) ; [cc]d°=—33,6° (vízben, C=l,5%);

'H-NMR (CDCI3, TMS) : 6,64 (s, H5, 2H), 6,27 (s, H2’ és 6”, 4H), 5,75 (s, H8, 2H). Elemanalízis a C58H80N2O,4CI2. 3,7H20* xO,9C2H5OH. 0,3(CH3)4N+CC képlet alapján: számított: C%=59,02, H%=7,88,

N%=2,62, Cl % =6,61 ;

talált: C% =59,03, H%=7,83,

N%=2,60, Cl % =6,57.

A „H"-vegyületet (10 mg) 1%-os foszfor savban (10 ml) 18 órán át 60—70°C-on hevítjük és HPLC-vel analizáljuk. A cisz kvaterner sót kapjuk, a transz kvaterner só kizárásával. Ezt az „A” és „B"-vegyület együttes befecskendezésével igazoltuk.

„T-vegyület: (E)-(lR,l’R,2R,2’S)-2,2’- [4- -okténdioil-bisz(oxitrimetilén)] -bisz [1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-l-(3,4, 5-trimetoxi-benzil)-izokinolínium] -diklorid

A 36—46. frakciókat egyesítjük és a terméket a „H"-vegyülettel azonos módon izoláljuk. Ebből 2,0 g fehér habot kapunk.

[a]o°=—54,0°=vízben, c=l,5%).

‘H-NMR (CDClg, TMS): 6,64 (s, H5, 2H), 6,42 és 6,25 (2s, H2’ és 6’, 4H), 5,75 (s, H8, 2H). Elemanalízis a C58H80OuC12. 1,5 H2OX

XI,3 C2H5OH képlet alapján: számított: C%=61,28, H%=7,76,

N%=2,36, Cl %=6,01 ;

talált: C%=61,32, H%=7,71,

N%=2,36, Cl%=5,97.

Az „I"-vegyületet (10 mg) 1%-os foszforsavban (10 ml) 60—70°C-on hevítjük 18 óra hosszat és HPLC-vel analizáljuk. A cisz és transz kvaterner sót egyforma mennyiségben kapjuk. Ezt az „A" és „B”-vegyület együttes befecskendezésével igazoltuk.

11

„J ’-vegyület: (E)-( 1 R,l’R,2S,2’S)-2,2’- [4- -okténdioil-bisz(oxitrimetilén)]-bisz [1,2,3-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-l-(3,4, 5-trimetoxi-benzil )-izokinolíniumj -diklorid

Az 56—66. frakciókat egyesítjük és a terméket a .,H"-vegyülettel analóg módon izoláljuk. Ily módon 0,9 g fehéres habot kapunk. [a]ő°=—76,7° (vízben, c=l,5%);

'H-NMR (CDCI3, TMS) : 6,64 (s, H5, 2H), 6,42 (s, H2’ és 6’, 4H), 5,76 (s, H8, 2H). Elemanalízis a C58H80N2Ol4CI2. 3,3 H2OX XI.,7 C2H5OH. 0,4 (CH3)4NC1 képlet alapján: számított: C%=59,02, H%=7,99, N%=2,63, Cl%=6,63;

talált: C% =59,02, H%=7,99,

N%=2,62, Cl% =6,64.

A „J"-vegyűletet (10 mg) 1%-os foszforsavban (10 ml) hevítjük 60—70°C-on 18 órán át, majd HPLC-vel analizáljuk. A transz kvaterner sót kapjuk, a cisz módosulat kizárásával. Ezt az „A” és „B" vegyület együttes befecskend;zésével igazoltuk.

5. példa

Biológiai aktivitás

Az itt alkalmazott viszgálatokat J. J. Savarese (Anesthesia and Analgesia, 52. kötet,

6. sz. Nov.-Dec. (1973)) írja le. Macskákat altattunk alfa-kloralózzal (80 mg/kg) és pentobarbitáHal (10 mg/kg) intraperitoneálisan. Majmok tiopentalt kaptak (35—40 mg/kg) intramuszkulárisan, majd halotant (0,5— 10% belelegezve), nitrogénoxidált (60%) és oxigént (40%) nem újrabelélegző rendszer ben. Az összes állatoknál a légcső intubálva volt és a levegőellátást 12—15 ml/kg, percenként 18 -24 lélegzetvétel között szabályoztuk. Az altatószereket nem belélegezve kapott állatok szobalevegőt lélegeztek be. A bal femorális vénába és artériába kanült vezettünk a gyógyszer beadására,illetve az artériás nyomás regisztrálására. Négyszöghullámú stimulusokat alkalmaztunk a maximális fölötti feszültséggel a peroneális idegre 0,15 H2-néi és az elülső tribiális izom kiváltott rángásait regisztráltuk. Az izom és az állat hőmérsékletét 35--38°C között tartottuk. Az összes regisztrálásokat egy Grass Polygraph regisztráló készü'ékkel végeztük. E vizsgálatok eredményei a következő I. és II. táblázatban láthatók.

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

7