193996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vázizomelernyesztő hatású vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193996

a. ) „A”-vegyület: transz-l,2,3,4-tetrahidro-2--(3-hidroxi-propiI)-6,7-dimetoxi-2-metil-I-(3,4,5-trimetoxi-benzil )-izokinolinium-klorid (transz kvaterner k I or id)

4,6 g 5’-metoxi-laudanozint, 2,2 g 3-klór-propanolt, 3,5 g nátrium-jodidot és 0,3 g nátrium-karbonátot 24 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 2-butanolban (45 ml). A fehér szuszpenziót melegen szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A keletkezett gyantát dietiléterrel trituráljuk a 3-jód-propanol feleslegének eltávolítására. A maradék oldószert vákuumban ledesztillálva amorf szilárd anyag keletkezik, amely HPLC útján meghatározva 6,3/1 arányú transz/cisz kvaterner jodidsónak bizonyul. Az anyagot vízben oldjuk (45 ml), 0°C-ra hűtjük, majd a kicsapódott cisz-izomert szűréssel eltávolítjuk. A kloriddá való átalakítás a transz-izomerben feldúsult folyadéknak egy Dowex 1 — X8 ioncserélő gyantával (35 g) töltött oszlopon való átengedésével történik. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. A maradék olaj acetonos triturálásával a klorid fehér szilárd alakban válik ki. A szilárd anyagot 80°C-on tartjuk 10 percig N,N-dimetil-formamidban (20 ml) szuszpendálva, így a cisz-izomer utolsó nyomait is eltávolítjuk. A maradék N,N-dimetilformamid eltávolítására az anyagot forró acetonban szuszpendáljuk, majd szűrjük. 4,8 g (84%) kvaterner klór időt kapunk, amely HPLC alapján 100% transz-izomernek bizonyul; op.: 212—213°C.

A transz orientációt az „A”-vegyület perklorát sójának röntgen-krisztallográtiai analizisével lehetett igazolni, amint ezt (a J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2067) 1982-ben közöltük. Elemanalízis a C25H36N06CI képlet alapján: számított: C%=62,30, H%=7,53,

N%=2,90, Cl % =7,36; talált: C% =62,35, H%=7,52,

N%=2,91, Cl%=7,32.

b. ) „B-vegyület": cisz-1,2,3,4-tetrahidro-2-(3--hidroxi-propil)-6,7-dimetoxi-2-metil-l (3,4,5-trimetoxi-benzil )-izokinolínium-jodid (cisz kvaterner jodid)

47 g 5’-metoxi-laudanozint és 4,5 g 3-jód-propanolt 500 ml acetonitrilben forralunk visszafolyató hűtő alatt 18 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott gyantát dietiléterrel trituráljuk a fölös 3-jód-propanol eltávolítására. A maradék oldószert vákuumban ledesztillálva narancsszínű olajat kapunk, amely HPLC-vel meghatározva 3/1 arányú transz/cisz kvaterner jodidsónak bizonyul. Az olajat acetonban (200 ml) oldjuk és 18 órán át hűtjük —5°C hőmérsékleten. A szilárd anyagot szűrjük és 2 órán át szárítjuk 50°C hőmérsékleten. 37,1 g kvaterner jodid elegyet kapunk (HPLC alapján 3:1 transz-cisz arányban). A szilárd anyagot vízzel (200 ml) trituráljuk és szűrjük, így 10,5 g tisz-7

tított cisz kvaterner jodidot kapunk. Acetonitrilből való átkristályosítással 7,7 g (11%) fehér kristályos anyag keletkezik: op.: 142— 144°C.

5

A cisz-orientációt a „B"-vegyület röntgen-krisztallográfiai analízise igazolja, amit (a J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2067) 1982-ben közöltünk.

10 Elemanalízis a C25H36N06J.H20 képlet alapján:

számított: C%=50,80, H%=6,42,

N%=2,36;,

talált C%=50,74, H% =6,51,

15 N%=2,34.,

c.) „C”-vegyület: 2,2’-[( E)-4-Okténdioil-bisz(oxitrimetilén] -bisz- [(transz)-! ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-meti!-l - 20 -(3,4,5-trimetoxi-benzil )-izo-kinolinium] -diklorid

5,9 g transz-N-3-hidroxiproDÍl-5’-metoxi-ludanozínium-kloridot (HPLC alapján 100%ig transz) szuszpendálunk 80 ml t,2-diklór- 25 -etánban 70°C-on. 1,2 g (E)-4-oktén-l,8-dikarbonií-kloridot (K- Sisido, K. Sei, H. Nozaki; J. Org. Chem., 1962,27,2681) adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 72 órán át. A reakcióelegyet leszűrve és 30 az oldószert vákuumban ledesztillálva amorf szilárd anyagot kapunk, amelyet 1%-os vizes nátrium-klorid oldatban szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját 8-ra állítjuk, 1%-os nátrium-hidroxiddal és kloroformmal (3x200 ml) 35 extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes kalcium-klorid fölött megszárítjuk és szűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, és habbá pároljuk, amelyet erős vákuum- 40 ban (0,5 Hgmm) tovább párolunk állandó súlyig. A fehér szilárd termék (2,8 g, 41%) HPLC-vel 95%-os tisztaságúnak bizonyult. Elemanalízis a C58H80N2OMCI2 5.1 H20: számított: C%=58,44, H%=7,63,

45 N%=2,21, Cl % =5,95;

talált: C%=58,17, H%=7,34,

N%=2,35, Cl % =6,07.

8

50

55

60

65

2. példa

( Jt)transz, transz-2,2’-(Z)-4-Okténdioil-bisz(oxitrimetilén)-bisz(l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-l-í3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolínium-diklorid, „D ”-vegyület

5,88 g transz-N-3-hidroxi-propil-5’-metoxi-laudanozínium-kloridot („A”-vegyület, 100%osan transz HPLC alapján, 80 ml 1,2-diklóretánban szuszpendálunk 70°C hőmérsékleten és hozzáadunk 1,2 g (Z)-4-oktén-1,8-dikarbonil-kloridot. (A. Manzocchi, F, Astori, E. Sontaniello; Synthesis, 1983, 324. A dikarbonil-klorid úgy készül, mint az 1. példában). Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át, majd szűrjük. A szűrletet habbá pároljuk és megosztjuk víz (65 ml) és nitro-metán (15 ml) között. A vizes részt dietiléterrel mos-