193996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vázizomelernyesztő hatású vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193996 Az (1) képlet szerinti vegyületek elkészíthetők oly módon, hogy egy, a (2) képlet szerinti vegyületet, ahol X~ jelentése ugyanaz, mint korábban megadtuk és Y lehet hidroxil, klór, bróm, jód vagy toziloxi, egy, a (3) képlet szerinti vegyülettel kapcsolunk, ahol Z= hidroxilcsoport, klór-, brómatom vagy 1—4 szénatomos alkil-karbonil-oxicsoport, előnyösen klóratom, Y és Z közül legalább egy mindig hidroxilcsoport. A (2) és (3) képlet szerinti vegyületek öszszekapcsolása elvégezhető a hagyományos módon, például a vegyületek oldatát, amelyben a (2) képlet szerinti vegyület fölöslegben van, oldószerben, mint például 1,2-diklór-etánban, környezeti vagy magasabb hőmérsékleten keverve. Az (1) képlet szerinti vegyületnek a geometriai konfigurációja, amely a (2) és (3) képletek szerinti vegyületek összekapcsolásával keletkezik, a (2) képlet szerinti vegyület konfigurációjának felel meg. Tehát annak érdekében, hogy például egy E_-konfigurációjú (1) képlet szerinti vegyületet kapunk, a (2) képlet szerinti vegyületnek is ^-konfigurációjúnak kell lennie. A (2) és (3) képletű vegyületek összekapcsolásából nyert (1) képlet szerinti vegyületet rendszerint optikai izomerek elegyeként nyerjük, amelyben az j£S-£S és RR-RS optikai izomerek együtt képezik az elegy nagyobbik részét. Szükség esetén az elegyből egy vagy több diasztereomer hagyományos módszerekkel, például kromatográfiai módszerekkel elkülöníthetők. A (2) képiét szerinti vegyület előállítható egy (4) képlet szerinti vegyületnek egy (5) képlet szerinti vegyülettel való reagáltatásával, ahol X megfelel.az előbbiekben meghatározott X^ anionnak; majd az X' aniont a keletkező (2) képlet szerinti vegyületben más anionná alakítjuk. A (4) és (5) képlet szerinti vegyületek közötti reakciót előnyösen a hagyományos módszerekkel végezzük, például visszafolyatás mellett egy oldószerben, mint például 2-butanonban, egy bázis, mint például nátrium-karbonát jelenlétében. Az (5) képlet szerinti vegyületben X előnyösen jód, ha a vegyületet in situ az (5) képlet szerinti megfelelő vegyületből, amelyben X = klór, nátrium-jodiddal állítjuk elő. Az előnyös esetben, ahol az (5) képlet szerinti vegyület jód, az X“ anion a (4) és (5) képlet szerinti vegyületek reakciójából keletkező (2) képlet szerinti vegyületben egy jodid. Ebben az esetben előnyös, ha a keletkező (2) képlet szerinti vegyületben a jodid aniont átalakítjuk hagyományos eljárással egy gyógyszerészetileg alkalmas anionná, például klorid-anionná. A (3), (4) és (5) képletek szerinti vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők 5 4 vagy előállíthatok az előállításukra közölt valamely eljárás kivitelezésével, vagy szerkezetileg analóg vegyületek közzétett eljárásával analóg eljárás kivitelezésével. A (2) képlet szerinti vegyületek viszont új intermedier termékek az (1) képlet szerinti vegyületek előállításában való felhasználásra és ennélfogva a jelen találmány részét képezik. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. Általános megjegyzések Az összes felhasznált oldószerek és vegyszerek reagens minőségűek voltak és további tisztítás nélkül használtuk őket. Az analitikai HPLC-t, ha egyéb megjegyzés nincs, egy Whatman Partisii 10 w (25 cm x 4,6 mm) oszlopon végezzük, és 20 pl-es mintákat vettünk. Mobil fázisként metanol:etilacetát:trifluor-ecetsav:kénsav elegyet használtunk 61,1:38,5: :0,3:0,1 térfogatarányban, 2 ml/perc áramlási sebességgel. A detekció 280 nm-nél történt. Míg a retenciós időket (RT) számos tényező befolyásolja, az eluálás sorrendje a következő: Vegyület (E) - ( 1 R,2R) -2- [3- [ (7-karboxi-heptanoil) -oxi] -propil] -2-metil-1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolínium-klorid 150 mp (E) - ( 1 R,2S)-2- [3- [(7-karboxi-heptanoil) -oxi] -propil] -2-metil-l- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolínium-klorid 203 mp cisz-l,2,3,4-tetrahidro-2- (3-hidroxi-propil) -6,7-dimetoxi-2-metil-1 - (3,4, 5-trimetoxi-benzi!) -izokinolínium-klorid 250 mp transz-1,2,3,4-tetrahidro-2- (3-hidroxi-propil) -6,7-dimetoxi-2-metil-l- (3,4,5- -trimetoxi-benzil) -izokinolínium-klorid 315 mp 2,2’- [ (E) -4-okténdioil-bisz (oxitrimetilén)] -bisz [l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1 - (3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolínium] -diklorid 357 mp (E)- ( 1 R,1’E,2R,2’S) -2,2’- [4-okténdioxil-bisz (oxi-trimetilén) ] - -bisz [1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-í- (3,4,5-trimetoxi-benzii) - -izokinolínium]-diklorid ' 519 mp 2,2’- [ (E) -4-okténdioil-bisz (oxitrimetilén) ] -bisz [ ( lE,2S.)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metihl - (3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolínium] -diklorid 751 mp Az összes diészter 0,1 Hgmm nyomáson és szobahőmérsékleten szárítottuk állandó súlyig. A forgatásokat illóanyagmentes alapon számítottuk. 1. példa 2,2’- [( E)-4-Okténdioil-bisz(oxitrimetilén)] -bisz [(transz)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7- -dimetoxi-2-metil-l -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-izokinolínium] diklorid 6 5 10 15 20 £5 30 35 40 45 50 55 60 65
