193996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vázizomelernyesztő hatású vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193996 nem valamelyik diasztereomer, hanem mindhárom diaszteréomer keveréke. Előnyös, ha az ilyen keverékben az RS-RS és az RR-RS diasztereomerek együtt képezik a nagyobbik részt, például több, mint 70%-ot, vagy 80%ot, vagy 90%-ot. Még előnyösebb, ha a keverék 1 — 15%-ot tartalmaz az RR-F^R diasztereomerből, 38—50%-ot az RR-RS diasztereomerből és 40—56%-ot az RS-RS diasztereomerből. Mivel a találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai aktivitása a dikationban rejlik, az X_anion természete viszonylag kevéssé fontos, bár gyógyászati célra az gyógyszerészetileg előnyösen alkalmazható a készítmény vivőanyagához. A gyógyszerészeti szempontból alkalmas anionok közé tartoznak: a jodid, mezilát, tozilát, bromid, klorid, hidroszulfát, szulfát/2, foszfát/3, hidrofoszfát/2, acetát, benzolszulfonát, hemiszukcinát, szukcinát/2, maleát, naftolszulfonát és propionát. A farmakológiai szempontból alkalmas sók, azokkal együtt, amelyek nem alkalmasak, a találmány szerint előállított vegyületek izolálásában és/vagy tisztításában kerülnek felhasználásra, és a nem alkalmas sók úgy is felhasználhatók, hogy átalakíthatok alkalmas sókká a szakmában jól ismert módszerekkel. A találmány szerint előállított (1) képletű vegyületeket neuromuszkuláris blokkolószerként használják sebészeti beavatkozásoknál vagy a légcső inkubálásánál, hagyományos parenterális adagolással, például intravénásán vagy intramuszkulárisan beadva oldat formájában. A találmány szerinti eljárással előállított (1) képletű vegyület tehát alkalmas az embervagy állatgyógyászatban gyógyszerként való felhasználásra, különösen pedig izomrelaxáció előidézésre emlősökben. A jelen találmány szerint előállított vegyületeket különböző alanyoknak adják, például majmoknak, embereknek és más emlősöknek neuromuszkuláris blokád elérésére. A dózis változik a kezelendő személy vagy állat szerint, a faj sajátságaitól függően. Az (1) képletű vegyületek megfelelő intravénás mennyisége vagy adagja ahhoz, hogy emlősöknél bénítást lehessen elérni, 0,01—0,50 mg/testsúly kg, előnyösen 0,025— 0,3 mg/testsúly kg, ez utóbbit a diketon súlyára számítva, amely a hatóanyagot képezi. Az intramuszkuláris adag az intravénásnak 2—4 szerese. A jelen találmány szerint előállított vegyületek ellensúlyozhatok a szokványos antikolinészteráz hatású szerek alkalmazásával, mint a neosztigmin és az edrofónium és úgy látszik, hogy a szokványos nem depolarizáló szerek alkalmazásánál fellépő mellékhatások nem jelentkeznek. Az (1) képlet szerinti vegyületek ennélfogva alkalmasak rövid ideig tartó neuromuszkuláris blokád létrehozására emberben és más emlősökben, intravénásán 0,01 — 0,50 mg/kg-os adag injektálásával. Fel kell tételezni, hogy a neuromuszkuláris blokád kialakulása egy emlősben, mint a majom, ha3 sonló, mint az emberben és az (1) képletű vegyitletek rövid hatású szereknek tekinthetők a majom szempontjából. Bár az (1) képletű vegyületeket lehet tiszta hatóanyag formájában is adagolni, előnyős őket gyógyszerkészítmények formájában elkészíteni, különösen parenterális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményként. Ennek megfelelően a jelen eljárás egy olyan gyógyszerkészítményt szolgáltat, amely egy (1) képlet szerinti, a fentiekben meghatározott vegyületet és egy gyógyszerészetileg alkalmas vivőanyagot tartalmaz. Az előnyös esetben, amikor a gyógyszerkészítmény parenterális adagolás céljára készül, a kiszerelési forma lehet egy vizes vagy nem-vizes oldat, vagy emulzió egy gyógyszerészetiieg alkalmas folyadékban vagy folyadék-elegyben, amely tartalmazhat bakteriosztatikus szereket, antioxidánsokat, puffereket dúsítószereket, szuszpendálószereket vagy más gyógyszerészetileg alkalmas adaiékanyagoKat. A vegyületek elkészíthetők liofilizált szilárd anyag formájában vízben való feloldásra (injekciós célra), dextróz oldatban vagy sóoldatban. Az ilyen készítményeket általában egységnyi adagolási formákban készítik el, mint például ampullák vagy egyszer használatos injekciós fecskendők vagy többadagos formában, mint például fiola, amelyből a megfelelő dózis kiszívható; az összes ilyen kiszerelési formáknak sterileknek kell lenniük. Egy körülbelül 150 font vagy 70 kg súlyú felnőtt emberben a neuromuszkuláris blokád kiváltására szükséges egyedi dózis 0,5—30 mg között és legelőnyösebben 3,5—15 mg között van. A jelen vegyületek szükség esetén a fentebb felsorolt depolarizáló szerekkel együtt adhatók. Tehát egy embernek való adagolásra alkalmas parenterális gyógyszerkészítmény az (1) képlet szerinti vegyületekből előnyösen 0,.—5 mg/ml-t tartalmaz, vagy ennek többszörösét többszörös dózisú fiolákban. Egyszerű és-előnyös elkészítési forma az (1 ) képlet szerinti vegyület oldata vízben vagy dextróz oldatban, amely elkészíthető úgy, hogy a vegyületet egyszerűen feloldjuk pirogén-mentes vízben, vagy dextróz tartalmú vízben, konzerválószer hozzáadásával vagy anélkül, majd síerilezzük az oldatot vagy a steril vegyületet feloldjuk pirogén-mentes steril vízben, vagy egy steril dextróz oldatban aszeptikus körülmények között. Az (1) képlet szerinti vegyületek adagolhatok infúzióban dextróz oldatban vagy konyhasóoldatban, például Ringer-oldat infúziójában, cseppek formájában. A vegyületek adagolhatok egyéb oldószerekben is (rendszerint vízzel kevert oldószerben), mint például alkohol, polietilénglikol és dimetilszulfoxid. Adhatók intramuszkulárisan is (cseppenként, ha szükséges) szuszpenzióban vagy oldatként. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
