193996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új vázizomelernyesztő hatású vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193996 1 A találmány tárgya eljárás új vázizomelernyesztő hatású vegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Altatásnál a neuromuszkuláris blokkoló szereket arra használják, hogy vázizomrelaxációt idézzenek elő műtét alatt és a légcső intubálása folyamán. Neuromuszkuláris blokkolókat gyakorlatilag a sebészet minden területén alkalmaznak. Általában kétféle neuromuszkuláris blokkolót használnak: nem-depolarizálót és depolarizálót. A nem-depolarizáló szerek közé tartoznak: a d-tubukuramin, pankuronium, gallamin, dialliltoxiferin, toxiferin hosszantartó hatású szerek és az atrakurium és vekuronium közepesen tartós hatású szerek. A depolarizáló szerek közé tartozik a szukcinilkolin és a dekametonium. Az összes szokványos nem-depolarizáló szereknek hosszantartó hatásuk van embernél, például 60—180 perc, ha sebészetben a vázizomzat elernyesztésére használják őkét. A szokványos depolarizáló szerek viszont rövidebb ideig tartó izomelernyedést okoznak, mint a nem-depolarizáló szerek— a szukcinilkolin például 5— — 15 percig tartó izomelernyedést okoz embernél. A hosszantartó hatású nem depolarizáló szereknek mellékhatásaik vannak. A gallamin és a pankuronium például tachikardiát, a d-tubokuramin és a dialliltoxiferin vérnyomásesést okozhat. A közepes és a hosszantartó hatású nem-depolarizáló szereknél'hiányzik a neuromuszkuláris bénító hatás gyors fellépése. Ezeknek a nem-depolarizáló szereknek a hatását farmákológiailag ellensúlyozni lehet antikolinészteráz szerekkel, ez azonban szükségessé teheti egy második gyógyszer adagolását, amelynek szintén lehet saját mellékhatása, például bradikardia, bélgörcsök és bronhorrhea. Ezért az antikolinészteráz szerek említett mellékhatásának kiküszöbölésére esetleg egy harmadik gyógyszer, egy antikolinerg szer, például atrogin adagolása is szükségessé válhat. Az egyetlen, rövid hatású szer, amely jelenleg gyógyászati alkalmazásra forgalomban van, a szukcinilkolin depolarizáló szer. A legjobb tudomásunk szerint a depolarizáló szereknek nincs farmakológiai antagonistájuk, ezért nem adható ellenszer az olyan betegeknek, akiknél komplikáció lép fel vagy ha gyorsabb gyógyulásra van szükség. Míg a legtöbb esetben nincs szükség a depolarizáló szerek hatásának ellensúllyozására, egyes betegeknél a szukcinilkolin hatása jobban elhúzódik a szer rendellenes lebomlása miatt a betegben. A depolarizáló szerek hatásmechanizmusuk következtében először a vázizomzat összehúzódását okozzák és a simaizmok izgatása egyes esetekben a következő mellékhatásokat okozza: a szem belső nyomásának fokozódása, feszülés a gyomorban, szív-aritmia, káliumürítés és izomfájás. 2 2 A depolarizáló szerek által okozott mellékhatásokat a nem-depolarizáló szerek nem mutatják. Ezért nyilvánvaló és a klinikusok már 25 éve felismerték, hogy egy olyan neuromuszkuláris blokkoló szer, amely egyesítené a depolarizáló szerek rövid hatását a nem-depolarizáló szerek viszonylag kevés mellékhatásával és farmakológiai ellensúlyozhatóságával, előnyös lenne. Felfedeztük, hogy az általunk előállított {1) képletü új vegyületek hatásos, viszonylag rövid ideig ható neuromuszkuláris blokkolók, például majomnál kb. 10 perc. Ezeknek a vegyületeknek a hatásmechanizmusa nem-depolarizáló, farmakológiailag ellensúlyozhatok és hatásuk aránylag gyorsan beáll, ami nagyon fontos tulajdonság hirtelen sebészeti beavatkozásoknál. Ennek megfelelően a jelen találmány (1) képletü szerinti vegyületek előállítására szolgál, ahol X~ egy anion. Az (1) képlet szerinti vegyületek egy kiralitáscentrumot tartalmaznak az izokinolin-részek C( 1 ) és C(l’) szénatomjainál, ennél fogva mindegyik centrumnál lehet £ vagy jj. konfiguráció. Az £konfigurációt kapjuk (—)-5 -metoxilamdanozint alkalmazva, amelyet (£)-(—)-5’-metoxilandanozinnak is neveznek és amelynek előállítását a példákat tartalmazó részben közöljük. Az (1) képlet szerinti vegyületek, amelyek mindkét kiralitásközéppcntnál £ konfigurációjúak, lényegében mentesek a komoly mellékhatásoktól azoknál az adagoknál, amelyeket várhatóan alkalmazni fognak klinikailag, míg a megfelelő enantiomer vegyületek, tehát azok, amelyek mindkét középpontnál S. konfigurációjúak, hajlamosak olyan káros keringési hatásra, mint amilyen a hisztamin-felszabadulást követően lép fel, klinikailag hatásos dózis esetén. Ennek megfelelően előnyösek az (1) képlet szerinti azon vegyületek, amelyekben mind a C(l), mind a C(l’) szénatom £ konfigurációjú. A találmány szerinti eljárással előállított, ( 1 ) képlet szerinti vegyületek egy etilén kettős kötést is tartalmaznak, ennélfogva akár E, afár Z. konfigurációban létezhetnek, például E_konfigurációban. Ezenkívül az egyes kvaterner nitrogénatomokon levő szubsztituensek is előfordulhatnak akár £, akár £ konfigurációban. Ennek megfelelően az (1) képlet szerinti vegyületek előnyös csoportjának mindegyik geometriai izomerjéhez (E vagy ZJ, amelyben a C ( 1 ) és C(l’) szénatom konfigurációja R, három diasztereomer tartozik: RR-RR. RS-RS és RR-RS. Az RS-RR diasztereomer megfeji az RR-RS-nek, így tehát összesen 6 van. A jelen találmány vonatkozik erre a hat diasztceomerre egyenként és keverékek formájában egyaránt. Mindegyik diasztereomer sorból a leghatásosabbak az £S-£S és az£S-££ konfigurációjúak és feltűnően hatásosabbak, mint az ££££ diasztereomerek. Azonban az (1) keplet keretén belül hatás és gyártási költségek szempontjából az előnyös kiviteli alak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
