193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására

193959

14

F. (4R)-Acetoxi-(3R)-[(l’R)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil]-2-azetidinon (J. reakcióvázlat)

2,0 g (5,2 mmól) a-(3R)-[(l’R)-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-etil] - (4R) -acetoxi-2-azetidinon-1 -il] -ß-metil-krotonsav 30 ml diklór-metánnal készült oldatához -15°C-on, jeges metanol fürdőn végzett hűtés mellett, 1,63 g (6,20 mmól) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint (EEDQ) adunk. A hűtőfürdőt eltávolítva a reakcióelegyet 18 órán át 22°C-on keverjük. Az elegyet ezután 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 2,14 g (93,3%) vegyes anhidridet kapunk védett karbonsav-származékként.

'H-NMR spektrum (CDC13) ő:

6,23 (1H, d, J = 1,4, H-4),

4,32 (2H, q, J=7,l, CH2CH3)

4,05-4,39 (1H, m, J=6,l,

H-1'), 3,23 (1H, dd, J=l,4, J=6,1, H-3). 2,25 (3H, s, CH3), 2,06 (3H, s, CH3CO), 1,17 (3H, s, CH3), 1,35 (3H, d, J=6,l, CH3), 0,86 (9H, s, terc-butil), 0,08 (3H, s, CH3), és 0,05 ppm (3H, s, CH3);

13

5

10

15

20

25

30

IR spektrum (CH2C12) vmax:

1800 (s, vegyes anhidrid),

1775 (s, béta-laktám C=0),

1750 (s, acetát C=0) és 1625 35

cm-1 (w, olefin).

Az így kapott 2,10 g (4,76 mmól) súlyú vegyes anhidridet feloldjuk 30 ml diklór-metánban, az oldatot -78°C-ra hűtjük (aceton/ 40 /szárazjég fürdő), és a kiindulási anyag teljes eltűnéséig ozonolízist végzünk. A reakcióidő körülbelül 1,5 óra. Az ozonid hideg (—78°C-os) oldatát 6 ml (CH3)2S-dal redukáljuk, és 1,5 órán át szobahőfokon keverjük. 30 ml méta- ^ nőit, majd 1,2 ml 2,6-lutidint adunk az oldathoz. Az elegyet 2 órán át 22°C-on keverjük, éterrel hígítjuk, 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal 50 mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk.

Az oldószer lepárlása után 1,31 g (4,56 mmól, 95%) cím szerinti vegyület marad vissza fehér szilárd anyag formájában, melynek olvadáspontja 104-106°C (éter/petroléter 1:1). Az iro- 55 dalomból (Chem. Pharm. Bull. (Tokió) 29,

2899 (1981)) ismert olvadáspont: 104-106°C. [a]£2=+48,8° (c=0,41, CHCI3).

2. példa

6a-Brom-6ß- [( l’R)-hidroxi-etil)] -anhidro-penicillin és 6a-bröm-6ß- [(l’R)-terc-butil-dimetil-szililoxi)-etii ] -anhidro-penicillin - viszonylag magas hőmérsékleten (-20° C) végrehajtott aldol kondenzációs reakció (K.reakcióvázlat)

Reagensek:

anhidro-penicillin 10,23 g (0,03 mól)

CH3MgBr

CH3CHO

THF

12,21 ml (0,0348 mól, 16%os felesleg, 2,85 mólos éteres oldat, Aldrich)

6,6 g = 8,4 ml (0,16 mól, d=0,788, Aldrich)

150 ml (molekulaszitán szárítva)

Tfd)Si +

I

2,2-lutidin

CH2C12

11,54 g = 10,02 ml (0,0436 mól, d=l,I5I, desztillált) 6,42 g = 6,98 ml (0,06 mól, d=0,92, Aldrich)

100 ml (molekulaszitán szárítva)

Eljárás:

10,23 g anhidro-6,6-dibróm-penicillin 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -20°C-ra hűtjük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,21 ml metil-magnézium-bromidot, ügyelve, hogy a hőmérséklet -15°C és -20°C között maradjon. A kapott oldatot 10 percen át -20°C-on keverjük, majd 5 perc alatt, kezdetben csepegtetve, hozzáadunk 8,4 ml acetaldehidet, a hőmérsékletet -15°C és -20°C között tartva. Az oldatot 15 percen át -20°C-on keverjük. Ezután 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd 80 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 150 ml, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot kétszer 100 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. 8,9 g (97%) olajos terméket kapunk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) méréssel meghatározva a termék 92%-a cisz-izomer, transz-izomer nincs jelen, és 8% a szennyezés. A kromatográfiás mérést a következő körülmények között végeztük: Oszlop: p Porasil (Waters)

Oldószer: 3% CH3CN/CH2C12

Áramlási sebesség: 90 ml/óra Detektálás: u.v. 275 nm

Gyöngítés: 0,2

A kapott nyers olajat feloldjuk 100 ml, 0°C-ra hűtött diklór-metánban. Az oldathoz 6,98 ml 2,6-lutidint adunk, majd 20 perc alatt 10,02 ml (terc-butil-dimetil-szilil)-trifluor-metil-szulfonátot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 0°C és 5°C között tartjuk. A kapott oldatot 1 órán át 0°C és 5°C között keverjük. A reakció teljessé válását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (Si02, eter/petroléter 1:1, I2) ellenőrizzük. A reakcióelegyet 100 ml 1 n vizes sósav-oldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. így sötét, olajos terméket kapunk, amely fokozatosan megszilárdul. Az olajat feloldjuk meleg petroléterben, szénnel kezeljük, és szárazra pároljuk. 14 g nyers szilárd anyagot kapunk, amelyet 70 ml meleg izopropanolban oldunk, 35 ml vízzel hígítunk, az oldatot

8