193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására
193959 16 melegen tartva. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, majd szűrjük. A szűrőpogácsát izopropanol és víz 2:1 arányú elegyével mossuk, és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 7‘,0 g (55,5% 2 lépésre számítva) cím szerinti vegyületet kapunk. 3. példa 6a-Brom-6ß- [(l’R)-(terc-butil-dimetil-szililoxi ) -etil] -anhidro-penicillin — Grignard reagens: CH3MgCI (L. reakcióvázlat) Reagensek: anhidro-penicillin 34,1 g (0,1 mól) CH3MgCl 39,6 ml (0,116 mól, 16%-os felesleg, 2,9 mólos tetrahidrofurános oldat) CH3CHO 28 ml = 22 g (0,5 mól, d= =0,788) THF 350 ml (molekulaszitán szárítva) 2.6- lutidin 23,3 ml=21,4 g (0,2 mól, , d=0,92, KOH-on szárítva) TfOSi+ 32 g = 27,6 ml (0,12 mól, ' d= 1,151) toluol 800 ml Eljárás: 34,1 g anhidro-6,6-dibróm-penicillin 350 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük -45°C-ra, majd 20 perc alatt 39,6 ml metil-magnézium-kloridot adunk az oldathoz, melynek hőmérsékletét -40°C alatt tartjuk. A kapott oldatot 10 percig -45°C és -40°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 5 perc alatt, kezdetben csepegtetve 28 ml acetaldehidet adunk hozzá, a hőmérsékletet -30°C alatt tartva. Az oldatot 15 percen át -40°C-on keverjük. A reakcióelegyhez 35 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd 400 ml vizet adunk. Az elegyet 350 ml, majd 150 ml toluollal extraháljuk. A toluolos extraktumot kétszer 300 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és 100 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrált oldathoz 300 ml toluolt adunk, majd 300 ml-re koncentráljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint a tisztaság 92%-os, transz-izomer nincs jelen. Oszlop: Porasil (Waters) Oldószer: 3% CH3CN/CH2C12 Áramlási sebesség: 90 ml/óra Detektálás: u.v. 275 nm Gyöngítés: 0,2 A toluolos oldatot 0°C-ra hütjük, és 23,3 ml 2.6- lutidint adunk hozzá, majd 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 27,6 ml triflátot, miközben a hőmérsékletet 0°C és 5°C között tartjuk. A kapott oldatot 1 órán át 0°C-on keverjük. (Vékonyréteg-kromatográfiás mérés: szilikagélen, éter/petroléter 1:1 elegye, I2.) A reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk, és a pH-t 5,0- ról 2,5-re állítjuk be, körülbelül 8 ml tömény vizes sósav-oldat hozzáadásával. A szerves 15 réteget elválasztjuk, majd hozzáadunk 250 ml vizet, és a pH-t 1%-os nátrium-hidroxid oldat körülbelül 10 ml-es mennyiségével 8,0-ra állítjuk be. A szerves réteget kétszer 250 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, 15 g szénnel derítjük és körülbelül 50 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumhoz 200 ml izopropanolt adunk, majd keverés közben 100 ml vizet csepegtetünk. Az oldószerből csökkentett nyomáson 100 ml-t etávolítunk, majd a kapott szuszpenziót 0°C-ra hűtjük, 0,5 órán át keverjük és szűrjük. A szűrőpogácsát 80 ml jéghideg 2:1 arányú izopropanol/víz eleggyel mossuk, és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 29,0 g (69%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 95-100°C. A nyersterméket a következőképpen kristályosítjuk át: feloldjuk 150 ml ‘oluolban, szénnel kezeljük, amennyire lehet, koncentráljuk, hozzáadunk 200 ml izopropanolt, majd hozzácsepegtetünk 100 ml vizet jeges hűtés és keverés közben. A kivált terméket kiszűrjük, jéghideg, 2:1 arányú izoproparol/víz eleggyel mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 21,0 g (50%) cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 104-108°C. 4. példa 6a- [( l’R)-(terc-Butil-dimetil-szililoxi)-etilj -anhidro-penicillin — cink/ecetsav rendszer alkalmazása a redukció során (M. reakcíóvázlat) Reagensek: anhidropenicillin: 42,0 g (0,1 mól) cink por 42,0 g (0,65 mól, Anachemia) ecetsav 11 ml = 11,54 g (0,19 mól, d=l ,049, jégecet) metanol 100 ml Eljárás: Mechanikai keverővei, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és nitrogén bevezető nyílással ellátott, 2 literes 3-nyakú lombikban 100 ml metanolban 42 g anhidro-6-bróm-6- [( 1 ’R) - -hidroxi-etil]-penicillint adunk. A reakcióelegyet -20°C-ra hűtjük, majd 42 g cink port, és ezt követően, lassan 11 ml ecetsavat adunk hozzá. A kapott elegyet 0,5 órán át -25°C és -15°C között keverjük. A reakció teljessé válását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (szilícium-dioxid, éter/petroléter 1:3, I2 vagy molibdát oldat) ellenőrizzük. A reakcióelegyet Celíte-n keresztül 100 ml telített vizes ammónium-klorid oldatba szűrjük, és a Celite-t metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet 500 ml vízzel hígítjuk, és 1000 ml, majd 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot 1000 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. 34 g (100%) terméket kapunk, olajos anyag formájában, amely fokozatosan kristályosodik. Analitikailag vizsgálva a termék 83,3% transz-izomert, 5,7 cisz-izomert és 11 % szenynyezést tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
