193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására
általános képletű 6,6-diszubsztituált anhidropenicillinnek az új (11Ib) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett 6a-[(l’R)-hidroxi- éti 1 ] -anhidropenicillinekké vagy a megfelelő szabad (Illa) képletű vegyületté való átalakítása képezi. A találmány szerinti eljárással az (V) általános képletű 6,6-diszubsztituált anhidropenicillm kiindulási vegyületből aldol-kondenzációs reakcióval a (Ha) általános képletű hidroxi-clilezett anhidropenicillin-származékot állítjuk elő; ebben a képletben X jelentése klór-, hmm- vagy jódatom, legelőnyösebben brómalnm, és az abszolút konfiguráció 5R, 6R, 8R. A találmány szerinti eljárásnak ez a kulcs- Hépése, mert az anhidropenicillin intermedieren végrehajtott aldol-kondenzáció a kívánt optikailag aktív izomer, azaz az 5- és 6-szénatomokon cisz-konfigurációjú és a 6-helyzetben (8R)-hidroxi-etil-csoportot tartalmazó sztereoizomer keletkezéséhez vezet. Ezzel a nem várt módon sztereospecifikus aldol kondenzációval elkerülhető a korábbi eljárásokban elengedhetetlen diasztereomer szétválasztás, és így nagymértékben megnő a karbapenem- és penem-végtermékek 6-APA-ból kiinduló szintézisének gyakorlati jelentősége. Az aldol kondenzáció lényegében a technika állása szerint ismert eljárásokkal teljesen azonos módon, például a J. Org. Chem. 42(18) 2960-2965 (1977) szerint végezhetőéi. Az enolátot először egy 0°C alatt, például 0°C és -78°C között végrehajtott fém-halogén kicserélési eljárással a 6,6-dihalogén-anhidropenicillinből alakítjuk ki, szerves lítiumvegyületet vagy Grignard reagenst használva, és az így előállított enolátot ezután in situ acetaldehid feleslegével reagáltatjuk, hogy a kívánt hidroxi-etilezett termékhez jussunk. Az aldol kondenzációs lépést inert szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, toluolban, dioxánban, dimetoxi-etánban vagy ezek elegyében hajtjuk végre, 0°C alatti, előnyösen -20°C alatti hőmérsékleten. Az enolátot körülbelül egy mól-ekvivalens szerves lftiumvegyület vagy Grignard-reagens felhasználásával állítjuk elő. Szerves lítiumvegyületként célszerűen valamely R)Li általános képletű vegyületet alkalmazunk; ebben a képletben R, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 6-10 szénatomos arilcsoportot, például fenilcsoportot jelent. Ilyen szerves lítiumvegyület például az n-butil-lítium. Grignard-reagensként valamely R,MgX általános képletű vegyület — ahol R, a fenti jelentésű, X pedig klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — alkalmazható. Előnyös Grignard-vegyületként elsősorban metil-magnézium-bromid vagy metil-magnézium-klorid jön tekintetbe. A reakciót metil-magnézium-kloriddal célszerűen -40°C és -45°C közötti hőmérsékleten, metil-magnézium-brómiddal -20°C körüli hőmérsékleten folytatjuk le. Az enolát ily módon történő kialakítása után a reakcióelegyhez feleslegben levő acetaldehidet 5 4 adunk és így a kívánt hidroxi-etilezett termékhez jutunk. Az így kapott (lia) általános képletű köztítermék redukció útján közvetlenül a (Illa) képletű vegyületté alakítható, előnyösen azonban a (Ha) általános képletű vegyületet először a hidroxilcsoporton védett (11b) általános képletű származékká — ahol R” tri(1-6 szénatomos) alkil-szilil-csoportot képvisel — alakíthatjuk, majd ezt redukáljuk a megfelelő (Illb) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett vegyületté. Ha a redukciót közvetlenül a (lia) általános képletű köztiterméken hajtjuk végre, akkor a szabad (Illa) képletű 6a- [( 1 ’R) -hidroxi-etil] -anhidropenicillinhez jutunk, amelyet kívánt esetben a hidroxilcsoportnak valamely R” tri(1-6 szénatomos) alkil-szilil-csoporttal való szubsztituálása űtján alakíthatunk át a megfelelő (IIlb) általános képletű védett származékká. A hidroxilcsoport védése szokásos módon, tri(1-6 szénatomos) alkil-szilil-védőcsoj)ortok kialakításával hajtható végre. A (Ila) vagy (Illa) általános képletű intermedierek hidroxil funkciós csoportjainak védésére azért van szükség, hogy megakadályozzuk a nemkívánatos mellékreakciókat, és a szintézis következő lépéseiben, például a higanysóval végrehajtott gyűrű-degradáció során, a hozamok csökkenését. Alkalmas hidroxil-védőcsoportok például a következők: trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil- vagy metil-di-terc-butil-szilil-csoport. Ezek és egyéb alkalmas hidroxil-védőcsoportok valamint kialakításuk és eltávolításuk módszerei az irodalomból ismertek, lásd például: Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981, 2. fejezet. Bár az X szubsztituens reduktív eltávolítása során elvileg bármely szokásos hidroxil-védőcsoport alkalmazható, váratlan módon azt találtuk, hogy ha egy nagy térkitöltésű triszerves-szilil hidroxil-védőcsoportot, például terc-butil-dimetil-szilil- vagy triizopropil-szilil-csoportot használunk, lényegében kizárólag a kívánt (Illb) általános képletű transz-izomer keletkezik (hozam: kb. 95%), míg más hidroxil-védőcsoportok alkalmazása esetén a nemkívánt cisz-izomer is keletkezik, olyan mennyiségben, ami szükségessé teszi egy elkülönítési lépés beiktatását. Ezért a találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (Ila) általános képletű intermediert egy olyan megfelelő (IIb) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett- intermedierré alakítjuk, amelynek képletében R” nagy térkitöltésu triszerves-szilil-csoportot, legelőnyösebben terc-butil-dimetil-szilil- vagy triizopropil-szilil-csoportot jelent, majd ezt az intermediert redukálva, lényegében sztereoszelektív módon jutunk el a (Illb) általános képletű transz-anhidropenicillin-származékhoz. 6 193959 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
