193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására
A hidroxil-védőcsoportot úgy kell megválasztani, hogy az eljárás egy későbbi lépésében könnyen eltávolítható legyen. Előnyös a triszerves-szilil védőcsoportok használata (azon kívül, hogy egyes képviselőik, azaz a nagy térkikötésű triszerves-szilil-csoportok, így a triizopropil-szilil- vagy terc-butii-dimetil-szilil-csoportok előnyösek a redukciós lépés sztereospeciíitása szempontjából), mert ezek a csoportok enyhe körülmények között könynyen eltávolíthatók, például metanolos sósavval vagy íluorid-ionnal (például tetra-(n-butil)-arnmónium-fluorid/tetrahidrofurán rendszerrel) végzett kezeléssel, anélkül, hogy az érzékeny béta-laktám magot megbontanánk. A szililezést alkalmas szílilezőszerrel, például szilil-kloriddal vagy szilil-trifláttat végezhetjük, inert szerves oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidroíuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban, kloroformban vagy dietil-éterben, egy bázis, például egy szerves bázis, így piridin, 2,6-lutidin, imídazol vagy trietil-amin jelenlétében. Bár a szililezés tág hőmérséklet-tartományban végrehajtható, előnyösen -40°C és -j-5°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az' eljárás egy előnyös változata szerint a (Ila) vagy (Illa) képletű vegyület hidroxilcsoportját triizopropil-szilil-triláttal vagy terc-butil-dimetil-szilil-trif láttál szililezzük, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban vagy dietil-éterben, legelőnyösebben tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban, 0°C körüli hőmérsékleten. A (Ila) általános képletű vegyületet vagy a (Ilb) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett intermediert redukálva a halogénatom eltávolításával a kívánt (III) általános képletű 5R, 6S termékhez jutunk, amelynek képletében R’ hidrogénatomot vagy trí ( 1 -6 szénatomos)alkil-szilil-védőcsoportot, igy triizopropil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportot jelent. A redukciót kémiai redukálószerrel, például cink-ezüst rendszerrel, cink-réz rendszerrel, Snl2-dal, ón-hidriddel, cink-amalgámmal, cinkkel vagy savval, például sósavval vagy ecetsavval aktivált cinkkel végezzük vagy katalitikus hidrogénezést hajtunk végre. Általában inert oldószerben dolgozunk. Erre a célra általában tetrahidrofuránt, dietil-étert, metanolt, etanolt, izopropanolt, ecetsavat, éter és alkoholos oldószerek elegyét, stb. használjuk. Egy előnyös megvalósítás szerint cink-ezüst rendszerrel dolgozunk tetrahidrofurán és metanol elegyében. Egy másik előnyös íoganatosítási mód szerint savval, előnyösen ecetsavval vagy sósavval aktíváit cinkkel végezzük a redukciót. A redukció tág hőmérsékleti határok között végrehajtható, például -45°C és szobahőmérséklet között. A redukció általában a kívánt transz(5R, 6S)-izomer keletkezéséhez vezet, amelyet a nem kívánt cisz-izomer csak kis. mennyiségben kísér. Mint már említettük, ha a (lia) általános képletű intermediert olyan (11b) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett intermedierré alakítjuk, amelyben R” 7 tri(l-6 szénatomos)-aIkiI-szíIiI-csoportot, így például íriizopropil-szílil- vagy terc-butil-dirletil-sz11 il-csoportot jelent, a (Ilb) általános képletű vegyület redukciója lényegében sztereospecifikus, azaz csaknem kizárólag a kívánt transz-izomer keletkezik. így, ha ilyen előnyös körülmények között dolgozunk, a redukciós lépés terméke közvetlenül felhasználható a következő redukciólépésekhez', anélkül, hogy szükség lenne a nem kívánt cisz-izomer elkülönítésére. A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű anhidropenicillin-származékok, kívánt esetben a hidroxilcsoport védése után, önmagukban ismert reakciólépésekkel alakíthatjuk át az (I) általános képletű acetoxi-azetidinon-származékká. A legelőnyösebben úgy járunk el, hogy a (IIlb) általános képletű, a hidroxilcsoporton védett vegyületet, amely az 5-, 6- és 8-helyzetű szénatomokon a kívánt kiralltássa 1 rendelkezik, degradáljuk a tiazolidin-gyűrűt, például ecetsavas közegben Hg(OAc) 2-tal. így a (IV) áhalános képletű intermedierhez jutunk, amelyben R” tri( 1 -6 szénatomos) alkil-szilil-csoport. Ebből az intermedierből azután oxidálással állítjuk elő a kívánt, optikailag aktív (I) általános képletű intermediert. A tiazolidii-gyűrű megbontása az irodalomból ismert módon történik, például úgy, hogy a (11Ib) általános képletű vegyületet ecetsavban vagy ecetsav és egy inert oldószer, így például tetraí idrofurán vagy dioxán elegyében egy higanysóval például Hg (OAc) 2-tal vagy HgCl2- dal reagáltatjuk, körülbelül 0°C és 40°C közötti hőmérsékleten. A krotonát moiekularészt a (IV) általános kép'etű intermedier oxidálásával távolítjuk el. Ozonolizíssel (azaz ózonnal metanolos közegben) a (IV) általános képletű sav közvetlenül az (I) általános képletű intermedierré oxidálható. Kémiai oxidálószerek, így kálium-permanganát, kálium-permanganát és fázis transzfer katalizátor, kálium-permanganát (Nai04 és Ru04) NaIÓ4 alkalmazása esetén a (IV) általános képletű vegyület karboxil funkciós csoportját általában védeni kell oxidáció előtt például úgy, hogy egy megfelelő észter-, ré vagy anhidriddé alakítjuk a vegyületet. A fenti reakció természetesen a reakciósorban keletkezett egy vagy több intermedier izolálása nélkül is végrehajtható, az oldószerek alkalmas megválasztása mellett. De az inter nedierek, ahol lehetséges, izolálhatok is kristályos anyagok formájában,.és továbbalakítás előtt adott esetben átkristályosítássai tisztíthatok. Szakember számára nyilvánvaló, hogy bár a találmány szerinti eljárást az (I) általános képle'ű acetoxi-azeíidinon előállításával kapcsola'osan szemléltetjük, az eljárás könnyen módosítható úgy, hogy egyéb, a (VI) általános képlettel szemléltethető hasznos azetidinon intermedierek keletkezzenek. A képletben L szokásos lehasadó csoportot jelent. Például a (lllb) általános képletű intermedier klorino-8 193959 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
