193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására
193959 R,MgX általános képletű Grignard-vegyülettel vagy R.Li általános képletű szerves lítiumvegyülettei reagáltatjuk — ezekben a képletekben R[ (rövidszénláncú)alkil- vagy fenilcsoportot jelent, X a fenti jelentésű — vízmentes,inert szerves oldószerben, 0°C és -78°C közötti hőmérsékleten, majd acetaldehid hozzáadásával kizárólag a (Ha) általános képletű intermedierré alakítjuk, ahol X a fenti jelentésű, és (iii) a (Ha) általános képletű intermediert a megfelelő, (Ilb) általános képletű intermedierré alakítjuk, ahol R” tri(1-6 szénatomos) alkil-szilil-csoport, így terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil- vagy triizopropil-szilil-csoport, és X a fenti jelentésű, és (iv) a (Ilb) általános képletű intermediert — R” és X a fenti jelentésű — inert oldószerben redukáljuk, és a kapott, (111b) általános képletű 5,6-transz-izomert — R” a fenti jelentésű — elkülönítjük, és (v) a (IUb) általános képletű intermedierben — R” jelentése a fenti — felhasítjuk a tiazolidin-gyűrűt, és (vi) a kapott, (IV) általános képletű intermediert, a béta-metil-krotonát molekularész eltávolítása céljából, oxidáljuk — a képletben R” jelentése a fenti —, és így a kívánt, optikailag aktív (I) általános képletű vegyülethez jutunk. A fenti eljárás egy változata szerint a (Ha) általános képletű intermediert a hidroxil-funkcionális csoport levédése előtt redukáljuk. A (II) és a (III) általános képletű intermedierek, amelyek képletében X klór-, brómvagy jódatomot jelent, és R’ jelentése hidrogénatom vagy tri ( 1 -6 szénatomos) alkil-szilil-csoport, új vegyületek. Az új eljárás jelentős javítást jelent a 6- -amino-penicillánsavnak az (I) általános képletű optikailag aktív acetoxi-azetidinonná alakítására a technikai állása szerint ismert eljárásokhoz képest. Az (I) általános képletű kulcs-intermediert különböző karbapenem- és penem-antibiotikumok, így a széles-spektrumú, (A) képletű tienamicin előállításához használják. Mint már említettük, a (8R)-hidroxi-etil-karbapenem- és penem-vegyületek 6-APA-n keresztül történő előállítása során a kívánt 6-hidroxi-etil szubsztituens beépítésére aldol-kondenzációs reakciót használnak. Egy, az irodalomban ismertetett eljárás szerint a 6- -APA-t 6-acetil-származékká alakítják, majd a kapott vegyületet a megfelelő, hidroxi-etil-penicillin-származékká redukálják (JACS 103; 6765-6767, 1981) . A redukációs lépés azonban nem sztereospecifikus, és a kívánt optikai.izomert diasztereomer elegyből kell elkülöníteni. Á 6-halogén-penicillin, 6,6-dihalogén-penicillin és a 6,6-bisz(fenil-szelenil)-penicillin közvetlen hidroxi-etilezésével foglalkozik például a Cherp. Pharm. Bull. 29 ( 10) : 2899-2909 (1981), J. Org. Chem. 42, 2960-2965 (1977), Heterocycles 17, 201-207 (1982) és Tetrahedron Let-3 ters 23 (39): 4021-4024 (1982), de az eljárás hátránya, hogy a penicillin intermedieren végrehajtott aldol reakció nem sztereospecifikus, és a kívánt (8R)-hidroxi-etil-izomert el kell különíteni, mielőtt a szintézis további lépéseit végrehajtanák. Az új eljárás azon a meglepő felismerésen alapul, hogy bizonyos 6,6-diszubsztituált anhidrorpenicillinek aldol-kondenzációs reakj cioja kizárólag az egyik sztereoizomer, azaz a (B) általános képletű — X jelentése halogénatom — izomer keletkezéséhez vezet, amely a kívánt 5R, 6R, 8R sztereokémiával rendelkezik. Ezzel a sztereospecifikus hidroxi-etilezéssel kiküszöbölhető a sztereoizomerek ezt a lépést követő elkülönítése, és, összekapcsolva X-nek az említett előnyös körülmények között végrehajtott, sztereoszelektív redukciós eltávolításával, nagymértékben javítható a penem- és karbapenem-antibiotikumok 6-APA úton végrehajtott szintézisútjának hatékonysága. Az eljárás általános reakcióvázlatát 6,6- -dibróm-penicillánsav kiindulási anyag felhasználásával a „C" reakcióvázlaton szemléltetjük. Az eljárás szerint a 6-APA-t először ismert eljárással egy (V) általános képletű 6,6-diha'ogén-anhidropenicillin intermedierré alakítjuk, ahol a képletben X és Y egymástól függeilenül klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Az (V) általános képletű intermedierek, amelyek a találmány szerinti új lépések kiindulási anyagai, ismert vegyületek, amelyek előállítása ismert módszerekkel történik. Ezek az intermedierek előállíthatok úgy, hogy a 6- -APA-t a megfelelő 6,6-dihalogén-penicillánsavvá alakítjuk, savhalogenidet vagy vegyes anhidridet képezve, majd a kapott savhalogenidet vagy savanhidridet egy tercier-aminnal reagáltatva megkapjuk az anhidropenicillint. A 2 405 755 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírás különböző 6,6-dihalogén-penicillánsavak, így a 6,6-dibróm-penicillánsav, 6-klór-6-jód-penicillánsav, 6-bróm-6-jód-penicillánsav és a 6,6-dijód-penicillánsav előállítását ismerteti. A Tetrahedron Letters 23(39): 4021- 4024 (1982) közlemény 6,6-bisz(fenil-szelenil;-penicillinek előállításával foglalkozik. A 5,6-dihalogén-penicillánsavak átalakításával a megfelelő anhidropenicillinné például a J Chem. Soc. (C): 2123-2127, 1969 cikk foglalkozik, amelyben nevezetesen a 6,6-dibróm-anhidro-penicillin előállítása szerepel. A 3 311 638 számú Amerikai Egyesült Allamokbel szabadalmi leírás általános eljárásokat ismertet a penicillinek anhidropenicillinné alakítására. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösen a következő 6,6-dihalogén-anhidropenicillin-származékok használhatók: 6,6-dibróm-anhidropenicillin és 6- -bróm-6-jód-anhidropenicillin, legelőnyösebber a 6,6-dibróm-anhidropenicillin. A fent vázolt új eljárás további lépései közül a jelen találmány tárgyát a fenti módon vagy más ismert eljárással előállítható (V) 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
