193959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás az új (III) általános képletű anhidropenicillin-származékok — a képletben R’ hidrogénatomot vagy valamely tri(1-6 szénatomos) alkil-szilil-csoportot képvisel — vagyis a (Illa) képletű 6a- [ ( l’R) -hidroxi-etil] -anhidropenicillin és (11 Ib) általános képletű — ahol R“ valamely tri( 1-6 szénatomos) alkii-szilil-csoportot jelent — védett származékai előállítására. Ezek a vegyületek fontos köztitermékek egy, a jelen találmány bejelentői által kidolgozott új sztereospeciíikus eljárásban, amelylyel a 6-amino-penicillánsav egy (1) általános képletű optikailag aktív azetidinon-származékkà alixfôih'abô át. Áz ( I ) áitaláhbs képletben R” a fent megadott jeIerftésű, az;,f’-, 3- és 4-heIyzetű szénatomhoz kapcsolódó szubsztituensek pedig valamennyien R abszolút konfigurációban állnak. Az (I) általános képletű vegyületek már ismert termékek, mégpedig kulcsfontosságú kiindulási anyagok a penem- vagy karbapenem-mag 6-heíyzetében ( ÍR)-hidroxi-etil-szubsztituenst tartalmazó penem-, illetőleg karbapenem-származékok előállítására. Ezeknek az 5- és 6-helyzetben R, illetve S abszolút konfigurációjú penem-, illetve karbapenem-származékoknak a sorában számos kiváló antibakteriális hatású antibiotikum, köztük a természetes, fermentáció útján is előállítható tienamicin található. Az ilyen vegyületek előállítására már eddig is leírtak néhány totálszintézist lehetővé tevő eljárást, de mindeddig ezek az eljárások a szükséges lépések nagy száma és a kapott diasztereomer elegy szétválasztásával kapcsolatos problémák miatt, gyakorlati szempontból nem voltak kielégítőek. Az egyik ismert módszer szerint 6-amino-penicillánsavat (6-APA) használnak kiindulási anyagként, ez a vegyület fermentáció útján könnyen előállítható, így jól hozzáférhető kiindulási anyag. Hirai és munkatársai [Heterocycles, 17, 201-207 (1982)] olyan eljárást ismertettek, amellyel a 6-APA az optikailag aktív (1) általános képletű 4-acetoxi-3-azetidinon-származékká alakítható. Az utóbbi vegyület ismert eljárásokkal biológiailag aktív penem- és karbapenem-származékká alakítható tovább. Az eljárás szerint a 6-APA az „A” reakcióvázlaton szemléltetett eljárással alakítható a fenti azetidinon-származékká. Az eljárás szerint a 6-APA-t észterezéssel a megfelelő metil-észterré alakítják, majd ismert módon, így a 2 045 755 A számú nagybritanniai közrebocsátási irat szerint átalakítják a 6,6-dibróm-penicillin metil-észterévé. Ezt az észtert azután a J. Org. Chem. 42, 2960- 2965 (1977) folyóiratban ismertetett fém-halogén kicserélési eljárással hidroxi-etilezik. így a cisz- és transz-díasztereomerek elegyéhez jutnak, amelyek, legalábbis laboratóriumi méretekben, kromatográfiás úton szétválaszthatok, és így elkülöníthető a kívánt (R)-hidroxi-cisz-izomer. Ezt az izomert terc-butil-di-1 2 metil-klór-szilánnal sziiilezik, majd a kapott, hidroxil-csoporton védett intermediert cinkkel reduktív debrómozásnak vetik alá. így a cisz- és transz-(R)-hidroxi-etil-vegyületek elegyét kapják, amelyből a kívánt transz-izomer elkülöníthető. A hidroxi-etilezett penicillin-észtert ezután Hg(OAc)2-al kezelik ecetsavas közegben a tiazolidin-gyűrű felhasítása és a megfelelő 4-acetoxi-azetidinon-intermedier kialakítása céljából, amelyet azután kálium-permanganáttal oxidálnak a béta-metil-krotonát-rész eltávolítása céljából. így a kívánt, optikailag aktív 4-acetoxi-azetidinon-intermedierhez jutnak. A Tetrahedron Letters 23 (39): 4021-4024 (1982) folyóiratban a „B" reakcióvázlattal szemléltetett eljárást ismertetik. Eszerint a diazopenicillin-észter kiindulási anyagot 6,6- -bisz(fenil-szelenil) -penicillánsav-benzilészterré alakítják, amelyet MeMgBr-dal és CHgCHO-val -60°C-on hidroxi-etileznek. A kapott diasztereomer elegyből a kívánt cfsz-izomer elkülöníthető. Az optikailag aktív 4-acetoxi-azetidinon ismert eljárásokkal átalakítható karbapenem- és penem-antibiotikumokká. Például a Tetrahedron Letters 23 (22) : 2293-2296 (1982) cikk ismerteti a fenti intermedier átalakítását tienamicinné, míg a Chem. Pharm. Bull. 29(11): 3158-3172 (1981) cikkben ismertetésre kerül, hogyan használható ez az intermedier penem-antibiotikumok előállítására. Bár a fenti eljárások potenciálisan alkalmasak (8R)-hidroxi-etil-penem- és -karbapenem-antibiotikumok nagy-volumenű előállítására, hátrányuk, hogy az aldol-kondenzációs lépésben és a redukciós lépésben nem sztereospecifikusak, azaz a dibróm-penicillinvagy bisz(fenil-szelenil)-penicillin-észter hidroxi-etilezése és a kapott hidroxi-etilezett termékek redukciója, melynek célja a brómatom, illetve a fenil-szelenil-csoport eltávolítása, diasztereomerek elegyének keletkezéséhez vezet, amelyeket el kell különíteni ahhoz, hogy a kívánt, optikailag aktív termékhez jussunk. Ez az elkülönítés, különösen ipari méretekben, azt eredményezi, hogy az egész eljárás lényegesen kevésbé lesz gazdaságos, mint ahogy enélkül lehetne. A 6-amino-penicillánsavnak az említett ismert (I) általános képletű optikailag aktív azetidinon-származékokká való átalakítására kidolgozott új eljárás — amelyben a jelen találmány szerinti eljárással előállítható új (III) általános képletű vegyületek fontos köztitermékként szerepelnek — lényegileg a következő reakciólépéseket foglalja magába: (i) a 6-amino-penicillánsavat önmagában ismert módon egy (V) általános képletű 6,6- -diszubsztituált anhidropenicillinné alakítjuk — ebben a képletben X és Y egymástól függetlenül klór-, brómvagy jódatomot jelent, majd (ii) a kapott (V) általános képletű köztiterméket — ahol X és Y jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely 2 193959 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65
