193955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-4-(1,3-dioxán-4-il-metoxi-fenil)-piperazin-származékok előállítására
1 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű cisz-4- ( 1,3-dioxolán-4-il-metoxi)r -fenil-piperazin-származékok — ahol a képletben X jelentése nitrogénatom vagy -CH=csoport, R jelentése pedig 1—5 szénatomszámú alkilvagy 1—4 szénatomszámú acilcsoport — előállítására. Ismert, hogy az (I) általános képletű vegyületek igen hatásos szerek emberi patogén gombabetegségek gyógyításánál.Előállításukat a 2 804 096 sz. NSZK-beli, (az ezzel megegyező 4 358 449 sz. USA-beli) ,a 177 646,illetve a 184 842 sz. magyar szabadalmi leírás szerint — más rokon szerkezetű vegyületekhez hasonlóan (lásd például az 50 298 sz. európai szabadalmi bejelentést) — a megfelelő cisz-2- -szubsztituált-(l,3-dioxolán-4-il)-metanol valamely reakcióképes észterének, így például metán-szulfosavasésztereknek valamely közömbös szerves oldószerben — előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy a fent idézett 50 298 sz. európai szabadalmi bejelentésben: dimetil-formamidban — valamely bázikus csoporttal szubsztituált hidroxi-fenil-származékkal való reagáltatásával oldották meg. A fenti eljárások legnagyobb hátránya az, hogy a reakciót 100°C-on 4—12 órán át kell folytatni; és csak nátrium-hidrid-diszperzió jelenlétében javítható a termelés, de így is mintegy 50—64% közötti termeléseket lehetett elérni. A terméket elég nehézkes módon; vizes kezelés, extrakció, bepárlás, majd egy alkalmas szerves oldószerből való kristályosítás útján izolálták. Az 50 298 sz. európai szabadalmi leírás 3. példájában például kálium-karbonát — dimetil-szulfoxid-rendszert használtak, a reakciópartnereket 16 órán át 100°C-on reagáltatok, és így is csak 58%-os termelést értek el. Ismertek az (Ij általános képletű vegyületek egyéb előállítási módjai is. Ezekben az eljárásokban a cisz-dioxolanil-metil - metánszulfát helyett cisz-dioxolanil-metil-bromidot használtak kiindulási reakciópartnerül.Ezeket a vegyületeket a megfelelő hidroxil-származékból technikailag nehezen kivitelezhető módon, rossz termeléssel, hidrogén-bromidos forralással lehet előállítani. Az 501 941 sz. spanyol szabadalmi leírás szerint a kapcsolást klórozott szénhidrogén-vizes, lúgos rendszerben, valamely fázis-transzfer katalizátor jelenlétében végezték, 40—61%-os termeléssel. Az 506 999 sz. spanyol szabadalmi leírás szerzői ugyanezen kapcsolást hexametil-foszfortriamid vagy dimetilacetamid jelenlétében 48—70%-os termeléssel hajtották végre. Említésre méltó még az 518 150 sz. spanyol szabadalmi leírásban ismertetett módszer, mely szerint az utolsó lépésben kerül sor a célvegyületbe az imidazol-gyűrű bevitelére. A leírás 2. példájában azonban csak 13%-os termeléssel tudták a kívánt terméket (5 napos reakció után) izolálni. 2 2 Az idézett szabadalmi leírások által megadott általános kapcsolási módszereket alkalmazva a célvegyületek kitermelése saját tapasztalataink szerint is csak 37—64% között mozog. Az alacsony kitermelés azzal ma* gyarázható, hogy a megadott körülmények között a viszonylag érzékeny vegyületeket meglehetősen magas hőmérsékleten kell reagáltatni, ami sok melléktermék képződésével jár. A nátrium-hidrides kapcsolás további hátránya, hogy ez hidrogénfejlődéssel járó, fokozottan robbanásveszélyes művelet, melynek ipari megvalósítása komoly biztonsági intézkedéseket követel. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó kapcsolási reakciókat az eddigi eljárással szemben lényegesen kedvezőbb feltételekkel hajthatjuk végre, ha a reakciót savamid típusú dipoláros aprotikus oldószerben, alkáli-terc-alkoholát jelenlétében végezzük. Ilyen módon alacsonyabb hőmérsékleten lényegesen rövidebb reakcióidő alatt jelentős termelés növekedés érhető el. További felismerésünk az, hogy a fenti módon végrehajtott reakció befejezésekor a kívánt termék vízzel hígítva egyszerűen izolálható. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű cisz-4-( 1,3-dioxolán-4-il-metoxi) -fenil-piperazin-származékok előállítására — ahol a képletben X jelentése nitrogén-atom vagy -CH=csoport, R jelentése pedig 1—5 szénatomszámú alkilvagy 1—4 szénatomszámú acilcsoport — a (II) általános képletű cisz-2- (1,3-dioxolán-4-il)-metanol-metánszulfonát — ahol X jelentése a fenti — és a (III) képletű 1-szubsztituált-4-(4-hidroxi - fenil) - piperazin — ahol R jelentése a fenti — szerves oldószer és bázis jelenlétében történő reakciója útján, oly módon, hogy a reakciót alkáli-terc-alkoholát jelenlétében savamid típusú dipoláros aprotikus oldószerben hajtjuk végre, majd kívánt esetben vizes kezelés után a terméket izoláljuk. A találmány szerinti eljárásban savamid típusú dipoláros aprotikus oldószerként például dimetil-formamidot, dimetilacetamidot használunk. Legkedvezőbbnek a dimetil-formamid bizonyult. Alkáli-terc-alkoholátként kálium- vagy nátrium-terc-butilátot használhatunk. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyületeket savamid típusú dipoláros-aprotikus szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban reagáltatunk. A kálium- vagy nátrium-terc-butilát vagy -amilát katalizátor hozzáadása után 60°C-on végezzük el a reagáltatást, majd a keletkező terméket vizes kezelés útján elkülönítjük. Ez esetben úgy járunk el, hogy a reakció lezajlása után a reakcióelegyet vízzel 193955 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (30 65
