193955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisz-4-(1,3-dioxán-4-il-metoxi-fenil)-piperazin-származékok előállítására
193955 4 hígítjuk és a terméket lassú hűtéssel kristályosítjuk. Az eljárás előnyét bizonyítja, hogy a termék 98—99% körüli tisztasággal, jóval egyszerűbben nyerhető, mint a korábbi eljárásban. Az ismert módszerek bonyolult kivitelű extrakciós és oldószeres tisztítási műveleteket használnak, mely egyszerűen elkerülhető. Ezt az egyszerűsítést csak a találmány szerinti magas konverzió elérésével alkalmazhatjuk, ugyanis ha a korábbi eljárás szerint végezzük a reakciót, annak vizes kicsapásánál a jelentős mennyiségű melléktermék nem teszi lehetővé a céltermék tiszta, kristályos formában való képződését. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy az alkalmazott jóval aktívabb kondenzáló közegnek köszönhetően rövidebb reakcióidő alatt és alacsonyabb hőmérsékleten játszódik le a kapcsolási reakció, amely — ilyen módon — kevesebb mellékreakciót és magasabb kitermelést eredményez. Ennek köszönhető az, ahogy a feldolgozás is egyszerűbbé válik. Előnyös az alkáli terc-alkoholát (dimetilformamidos közeg olyankor is, amikor a (II) képletű vegyületnek nem bázisából, hanem valamely ásványi savval alkotott sójából indulunk ki. A klórhidrát-sók például technológiai szempontból előnyösebben izolálhatok és tárolhatók. Ilyen esetben nem szükséges külön bázisfelszabadítási műveletet végrehajtani, csak a megfelelő alkoholét mólarányát kell a bázisfelszabadításhoz szükséges mennyiséggel növelni. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyagok a 177 646, illetve a 184 842 sz. magyar szabadalmi leírásokból ismertek. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa 2 literes gömblombikba 500 ml dimetilformamidot, 95 g cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2- -(lH-imidazol-l-il)metil-l,3-dioxolán-4-il metanol metánszulfonátot és 49 g l-acetil-4-(4- -hidroxi-fenil)-piperazint mérünk. Az oldatot keverés közben 35°C-ra melegítjük és 35 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá, majd egy órán át 60°C-on keverjük. Az elegyet ezután 50°C-ra hűtjük és 700 ml vizet adunk hozzá. További hűtés után egy órán át 10°C-on keverjük, a kivált kristályokat szűrjük, 3x200 ml vízzel mossuk, 60°C-on szárítjuk. Ily módon 100,0 g cisz-l-acetil-4-{-4- [2- (2,4-diklór-fenil)-2- (lH-imidazol-l-il-metil) -1,3-dioxolán-4-il-metoxi] -fenil)-piperazint nyerünk. Olvadáspont: 144—146°C. Hozam: 84,0%. Tartalom: 98% (HPLC vizsgálat alapján). 2. példa 2 literes gömblombikba 500 ml dimetilformamidot, 103,5 g cisz-2-(2,4-diklór-fenil) - -2-(lH-imidazol-l-il) metil-1,3-dioxolán-4-il-metanol-metánszulfonát sósavas sót és 49 g l-acetil-4-(4-hidroxi-fenil)-piperazint mérünk. 3 A szuszpenziót keverés közben 35°C-ra melegítjük, és 60 g kálium-terc-butilátot adagolunk hozzá. Ezután három órán át 60°C-on keverjük az elegyet, majd 50°C-ra hűtve 700 ml vizet adagolunk hozzá. Egy órán át 10°C-on keverjük, és a kivált kristályokat szűrjük, 3x200 ml vízzel mossuk, 60°C-on szárítjuk. Ily módon 96,2 g cisz-l-acetil-4-{-4- -12-(2,4-diklór-íenil) -2- (lH-imidazol-1-il-metil) -l,3-dioxolán-4-il-metoxi] -fenil}-piperazint kapunk, melynek olvadáspontja 144—146°C. Hozam: 80,8%. Anyagtartalom: 98%-os (HPLC-mérés alapján). 3. példa Mindenben ügy járunk el, mint az 1. példában, azzal az eltéréssel, hogy kondenzálószerként 30 g Na-terc-butilátot alkalmazunk. Ily módon 94,4 g cisz-l-acetil-4-{-4- [2- (2,4-diklór-fenil)-2- ( lH-imidazol-1 -il-metil) -1,3-dioxolán-4-il-metoxi] -fenilj-piperazint kapunk, 79,0%-os termeléssel. 4. példa 3000 literes zománcozott, keverővei ellátott készülékbe bemérünk 180 kg cisz-2-(2,4- -diklórfenil) -2- ( 1 H-imidazol-1-il) -metil-1,3- -dioxolán-4-il-metanol-metánszulfonátot,85kg l-acetil-4-(4-hidroxi-feniI)-piperazint és 870 liter dimetilformamidot. Az elegyet keverés közben 25°C-ra melegítjük és beadagolunk 100 kg kálium-tercier-butilátot, majd egy órán át 60°C-on keverjük. Az elegyet 50°C-ra hűtjük, majd 1200 liter vizet adagolunk az elegyhez lassú ütemben. További hűtés után egy órán át 10°C-on keverjük az elegyet, a kivált kristályokat centrifugáljuk, 3x300 liter vízzel mossuk, 60°C-on szárítjuk. Ilyen módon 167 kg cisz-1 -acetiI-4-{4- [2- (2,4-diklór-fenil)-2 - -( !H-imidazol-l-il-metiI)-l,3-dioxolán-4 - il - -metoxi] -fenilj-piperazint kapunk. Olvadáspont: 144—146°C. Termelés: 82,5%, (acetil-hidroxi - fenil - piperaz nra számolva). 5. példa 250 ml-es gömblombikba 50 ml dimetilformamidot, 9,5 g cisz-2-(2,4-diklór-fenil)-2-- ( í H-1,2,4-triazol-1-il-metil) -1,3-dioxolán-4 -il i-metanol-metánszulfonátot, és 5,75 g 4- (4- -hidroxi-fenil) -1- (metil-etil) -piperazint mérünk be. Az oldathoz 25°C-on 5,7 g kálium-tercier-butilátot adagolunk és 1 órán át 60°C-on keverjük. A reakcióelegyet 50°C-ra hűtjük, mcjd 65 ml vizet adagolunk az elegyhez. 1 órán át 10°C-on tartjuk a keletkezett kristályszuszpenziót, májd a kristályokat szűrjük, 3x!0 ml vízzel mossuk és 60°C-on szárítjuk. Ilyen módon 11,2 g cisz-l-{4-[2-(2,4-diklóríenil) -2- ( lH-l,2,4-triazol-l-il-metil) -1,3-dioxolán-4-ii]-metoxij-fenil)-4-(1 - metil - etil) - piperazint kapunk. Olvadáspont: 125—127°C. Te mêlés: 85%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű cisz-4-- ( 1,3-dioxolán-4-il-metoxi) - fenil-piperazin -3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
