193946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6,8-difluor-kinolin- es naftiridin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193946 2 1 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 1 -cikíopropit-6,8-diíluor-kinolín-karbonsav-származékok és az ezt tartalmazó antibakteriális hatású készítmények előállítására. 5 Ajournai of Medicinal Chemistry 23, 1358 (1980) közleményében az (A) általános képletű helyettesített kinolin-3-karbonsav-származékot ismertetik, melyek képletében N 5-7 tagú nitrogéntartalmú gyűrűt, például 10 pirrolidin-, piperazin-, homopiperazin gyűrűt jelöl. A 4 146 719 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás ugyancsak ezt a vegyületet tárgyalja. 15 A 78 362 számú európai szabadalmi közzétételi irat az l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dih idro-4-oxo-7-pipera zino-kinolín-3-karbonsavat ismerteti. Az Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeu- 20 tica 29, 27 (1977) pedig a 7-heteroeíkiusos helyettesített l,8maftiridineket írja le. A fenti közleményekből az tűnik ki, hogy az ismertetett vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. 25 A találmány az (1) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, a képletben Z jelentése egy (IV) képletű vagy egy (V) általános képletű csoport, amelyben n’ 30 értéke 4 vagy 5, és R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxitcsoport. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott új intermedier, nevezetesen az 35 1 -cikiopropil-6,7,8-trifluor- l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav új vegyület. A találmány körébe tartozik továbbá az antibakteriális szempontból hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet, mint 40 hatóanyagot, továbbá gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Az (1) általános képletű vegyületek egyszerű módon állíthatók elő a (II) általános 45 képletű vegyületekből. A (II) általános képletben L egy kilépő csoportot — előnyösen fluor- vagy klóratomot — jelent. Ezt a vegyületet a ZH általános képletű aminnal reagáltatjuk, a képlet- 50 ben Z jelentése a fenti. In vitro antibakteriális A reakció a (ÍI) általános képletű vegyület és a Z csoport kialakításához szükséges amin között oldószeres közegben vagy oldószer nélkül mehet végbe, előnyösen magasabb hőfokon, annyi idő alatt, amennyi a reakció tökéletes lejátszódásához szükséges. A reakciót előnyösen savakceptor, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy hidrogén-karbonát, tercier amin, — mint trietii-amin, piridin, pikolin — jelenlétében végezzük. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a Z csoport kialakításához szükséges amin feleslegét alkalmazzuk savakceptor ként. A reakcióban nem-reaktív oldószereket, így acetonitrilt, tetrahidroíuránt, etanolt, kloroformot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, piridint, pikolint, vizet és hasonlókat használunk. Oldószereíegyek is alkalmazhatók. A reakció 20°C és 150°C között folytatható le, a magasabb hőmérsékleten rövídebb a reakcióidő. Az l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav kiindulási anyag a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesavból állítható elő, az előállítási reakciósorozatot a preparatív példákban részletezzük. Eszerint a 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav savkloridját egy nalonsav féíészter dilítium sóval reagáltatjuk és így hidrolízis után, a 2,3,4,5-tetraflucr-béta-oxo-benzol-propánsav etilészterét nyerjük. A vegyületet sorrendben trietil-ortoíormáttal, ecetsavanhidriddel, ciklopropii-aminnal, káliurri-t-butoxiddal és vizes sósavval kezeljük, így a kívánt intermediert nyerjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális aktivitással rendelkeznek, amelynek hígításos mikroíitráiási eljárással történő meghatározását Heifetz és társai által publikált, az Antimicr. Ágenst and Chemoíh., 6, 124 (1974) folyóiratban megjelent cikk ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizsgálatánál a fent ismertetett módszert használva, a következő minimális gátló koncentráció értékeket (MIC, pg/mlben) kapjuk. íktivitás minimális gátló koncentráció MIC ( .pg/ml) Baktérium Vegyület 1. példa Vegyület 2. példa Enterobacter cloacae MA 2646 «0,1 0,2 Escherichis coli Vogel «0,1 0,1 KIebsielie pneumoniae MGH-2 <0,1 0,05 Proteus rettgeri M 1771 <0, ! 0,2 Pseudomonas aeruginosa UI-1S 0,2 0,8 Staphylococcus aureus H 228 0,4 0,025 Staphylococcus aureus UC-76 «0,1 0,013 Streptococcus faecalis MGH-2 0,4 0,1 Streptococcus pneumoniae SV-1 0,8 0,4 Streptococcus pyogenes C-2D3 0,4 0,4 2
