193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
45 193941 46 II. Táblázat X R1 és R2 5-Hidroxi-indol-Dopamin métábólitok e i cor-Szérum kor--ecetsav a hypopus striatumban, nmol/g tikosztethalamusban, Dihidroxi-fe-Homo-vanilroid, nmo1/g nil-acetsav 1 insav jug/100 ml OMe di-nPr 1,51 + 0,05X 4,61 + 0,10x 2,43 ± 0, 18X 48 + 2 OMe di-Me 1,69 + 0,07X 7,15 + 0,23x 4,68 + 0,21 41+4 CN no2 di-nPr di-nPr 2,34 + 0,07 2,29 ± 0,03X 4,25 + 0,25x 3,74 ±0,11 2,27 + 2,02 + 0,16X 0,20x 47 ± 4X 49 + 2X conh2 di-nPr 1,58 + 0,03X 6,23 + 0,56 4,12 + 0,27 49 ± 2X (kontroll) 2,59 +0,11 5,58 + 0,38 4,24 ± 0,27 7 + 1 A hatóanyagokat 0,3 mg/kg szubkután dózisban adjuk be, majd 1 óra múlva az állatokat leöljük. = Statisztikusan szignifikáns. Ügy tűnik, hogy az öt vizsgált vegyület közül négynek van bizonyos dopamin agonista hatása. Az ötödik vegyület viszont nem mutat szignifikáns dopamin agonista hatást. A ciano-származék kivételével valamennyi vegyöletnek szignifikáns szerotonin agonista hatása van az alkalmazott dózis-szinten. Harmadsorban, a központi szerotonin agonista hatás mérése céljából a kísérleti állatoknak (±) -4-di(n-propil) -amino-6-metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-benz [c,d] indolt adunk be, majd.meghatározzuk, milyen mértékben csökken az agyban a szerotonin lebomlása (turnover), az 5-hidroxi-triptofán felszaporodásának függvényében abban az esetben, ha az 5-hidroxi-triptofán dekarboxileződését m-hidroxi-benzil-hidrazinnal gátoljuk. A kísérletet a fent leírt módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy félórával a hatóanyag beadása után intraperitoneálisan (a hasüregbe) 100 mg/kg m-hidroxi-benzil-hidrazint adunk, majd 40 perc múlva az állatok fejét levágjuk, a hypothalamust kimetsszük és kivonatoljuk. A kivonatokban az 5-hidroxi-triptofán mennyiségét nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával, elektrokémiai detektálással határozzuk meg. Normál patkányok agyában az 5-hidroxi-triptofán szintje olyan alacsony, hogy látszólag kimutathatatlan. A kontroll állatokat az m-hidroxi-benzil-hidrazin ugyanolyan dózisaival kezeljük, mint a kísérleti állatokat, de az előbbieknek hatóanyagot nem adunk. E kísérletek eredményeit a 111. táblázatban adjuk meg. III. Táblázat Hatóanyag 5-Hidroxi-triptofán a hydózisa, pothalamusban, mg/kg nmol + standard szórás 0 1,81 ± 0,11 0,01 1,85 + 0,06 III. Táblázat (folytatás) Hatóanyag 5-Hidroxi-triptofán a hydózisa, pothalamusban, mg/kg nmol + standard szórás 0,03 1,72 ± 0,07 0,10 1,16+ 0,05x 0,30 0,97 + 0,03X 35 = A nulla dózissal kezelt csoporthoz képest szignifikáns eltérés (p-*C 0,05). A fenti eredmények azt mutatják, hogy 40 a (±)-4-di(n-propil)-amino-6-metoxi-l,3,4,5- -tetrahidro-benz [c,d] indol bizonyos dózis-szinteken szignifikánsan csökkenti az 5-hidroxi-triptofán felhalmozódását, ami azt jelenti, hogy ezeken és ennél nagyobb dózis-színte- 45 ken központi szerotonin agonista hatása van. A központi szerotonin agonista hatású hatóanyagokat antidepresszáns szerekként használhatjuk. Az olyan (IV) általános képle- 50 tű vegyületek, amelyeknek jelentős mértékű ilyen központi szerotonerg hatásuk van, és amellett csak csekély agonista vagy antagonista hatást mutatnak a norepinefrinnel vagy dopaminnal szemben, különösen hasz- 55 nosak, ugyanis alkalmazásuk során várhatóan nem lépnek majd fel olyan mellékhatások, amelyek a jelenleg forgalomban levő antidepresszánsokra jellemzőek, ilyen mellékhatás különösen az antimuszkarin-hatás. 60 A forgalomban levő antidepresszáns szerek közül többnek monoamin-oxidáz gátló hatása is van, ezek nem-specifikus módon gátolják a katecholaminokat és a szerotonint metabolikus úton lebontó, amin-oxidáz enzig_ met. A (IV) általános képletü vegyületeknek nincs ilyen hatásuk. 24
