193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 35 g (±)-5-hidroxi-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol 900 ml hideg ecetsavvaî készült oldatához hozzáadjuk 22 g bróm 100 ml ecetsavval készült oldatát. A bróm színének eltűnése után az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot, amely a (±) -5-hidroxi-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol és a megfelelő 6,8-dibróm-származék keveréke, vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet 5 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A hexahidro -benz - [c,d] indol-származékok a lúgos közegben oldhatatlanok, és kiválnak. A kivált csapadékot kiszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon körülbelül 3 g dibróm-származékot, valamint 12,5 g monobróm-származékot kapunk, továbbá egy számottevő mennyiségű olyan kristálygenerációt, amely a kiindulási anyag és a monobróm-származék 1:1 arányú keveréke. Az így előállított (±)-5-hidroxi-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol körülbelül 172°C-on bomlás közben olvad. A különböző generációk átkristályosítása útján 24,1 g (hozam: 47 százalék) 6-bróm-származékot kapunk. Az így előállított termék szennyezésként továbbra is tartalmaz kis mennyiségű dibróm-származékot. 27,43 g (±)-5-hidroxi-6-bróm-l,2,2a,3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indol 100 ml piridinnel készült oldatához 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 25 ml klórhangyasav-etil-észtert. Utána az elegyhez hozzáadunk körülbelül 0,5 g dimetil-amino-piridint, és a reakcióelegyet körülbelül 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 1 1 jeges vízre öntjük. Ekkor olajos anyag válik ki, amely majdnem azonnal kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük, és vízzel alaposan kimossuk. A megszárított észter-amid halvány rózsaszínű, szilárd anyag, amely 215°C fölött, bomlás közben olvad. A termék súlya: 40,48 g (hozam: 94 százalék). Az analízis azt mutatja, hogy ezt a vegyületet is szennyezi kis mennyiségű 6,8-dibróm-származék. 40,1 g (±)-l-etoxi-karbonil-5-etoxi-karboniloxi-6-bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidro -benz[c,d] indolt négy, egyenként 10 g súlyú részletben 215—220°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában pirolizálunk. A négy kísérletben kapott sötétszínű, olajos maradékot egyesítjük, és feloldjuk toluolban. A toluolos oldatot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 1,4 g kiindulási anyagot nyerünk viszsza, és a főterméket — az 1-etoxi-karbonil-6-bróm- l,2,2a,3,-tetrahidro-benz [c,d] indolt — hexán és toluol olyan elegyéből kristályosítjuk át, amely túlnyomórészt hexánból áll. Ily módon 19,36 g terméket kapunk, beleértve a tiszta hexánból kristályosított második generációt is. Hozam: 65 százalék, az átalakult kiindulási anyagra számítva. A termék op.-ja: 122—123°C. 27 Analízis: számított: C: 54,56, H: 4,58, N: 4,55, Br: 25,93; talált: C: 54,59, H: 4,61, N: 4,41, Br: 25,84. Az előző bekezdésben leírt módon kapott, telítetlen vegyületet a következőképpen epoxidáljuk: 7,5 g l-etoxi-karbonil-6-bróm-l ,2,2a,3-tetrahidro-benz [c,d] indol 250 ml kloroformmal készült oldatát sójeges fürdőben körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 6 g 85 százalékos m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 0°C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át körülbelül 4°C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet I normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, utána telített, vizes nátrium-hidrogén-szulíit-oldattal, majd megint 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Utána a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon első generációként 7,33 g terméket kapunk, op.: 126—128°C; a két generációban kapott termék összhozama: 98 százalék. Analízis: számított: C: 51,87, H: 4,35, N: 4,32, Br: 24,65 talált: C: 51,83, H: 11,33, N: 4,16, Br:24,31. 1 g cink-jodid 450 ml benzollal készült oldatát oly módon szárítjuk, hogy 50 ml benzol-víz azeotrópot desztillálunk le róla, majd az oldathoz forralás közben hozzáadjuk 7,5 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított l-etoxi-karbonil-4,5-epoxi-6- -bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol 50 ml benzollal készült oldatát. Az elegyet a beadagolás után további 1 órán át nitrogén atmoszférában forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. Az oldatot leöntjük, majd vízzel, és utána telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután az oldatot megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot, a fenti reakcióban előállított l-etoxi-karbonil-4-oxo-6-bróm- l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt toluol és hexán elegyéből kikristályosítjuk. Ily módon kristályos formában 5,36 g (hozam: 71 százalék) terméket kapunk, op.: 186— I88°C. Analízis: számított: C: 51,87, H: 4,35, N: 4,32, Br: 24,65; talált: C: 51,75, H: 4,29, N: 4,50, Br: 24,80. 14 g l-etoxi-karbonil-4-oxo-6-bróm-l,2,2a, 3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indol, 28,3 g n-propil-amin, 4,9 ml ecetsav és 300 ml acetonitril elegyét körülbelül 1 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Utána a víz megkötése céljából 3 Â pórusméretű molekulaszűrőt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadunk 5,6 g nátrium-ciano-bór-hidridet, majd 14 ml ecetsavat. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 7 ml ecetsavat. Ezt követően az elegyet újabb 2 órán át keverjük, majd ezt az eljárást megismételjük. Végül az oldatot leöntjük a 28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
