193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 molekulaszűrőről, és az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék (főleg ecetsavas) oldatot hideg 2 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. A lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk, és a diklór-metános részt 0,5 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített, vizes náU rium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk metanolt is tartalmazó 1 normál, vizes sósavban. Az így kapott savas oldatot dietil-éterrel mossuk, és a dietil-éteres részeket félretesszük. Ezután a savas oldatot 5 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ekkor a fenti reakcióban előállított, és a lúgos közegben oldhatatlan (±) -1 -etoxi-karbonil-4-n-propil-amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] - iiidol kiválik. Ezt a terméket diklór-metánba átrázzuk, a diklór-metános részt elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon narancsvörös színű olaj formájában 16,7 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. Az előző bekezdésben leírt módon kapott nyersterméket feloldjuk 50 ml acetonitrilben, hozzáadunk 3 ml n-propil-jodidot és 2 ml diizopropil-etil-amint, és az oldatot körülbelül három hétig sötétben állni hagyjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éter és 0,5 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt dietil-éterrel többször kirázzuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Utána a dietil-étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz xilolt adunk, és a diizopropil-etil-amin maradékának eltávolítása céljából ezt az oldószert is ledesztilláljuk. A nem tisztított maradék lassan kikristályosodik. A kristályos anyagot feloldjuk 20 ml diklór-metánban, és hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet. Körülbelül 1 óra múlva az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. A diklór-metános oldatot az ecetsavanhidrid fölöslegének eltávolítása céljából telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keverjük. Utána a diklór-metános részt elválasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk híg sósav és metanol elegyében. A kapott, opálos oldatot dietil-éterrel mossuk, és a dietil-éteres részt félretesszük. A savas részt 5 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos közegben oldhatatlan, kivált bázist diklór-metánba átrázzuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálathoz metanol és etil-acetát 1:9 arányú elegyét használjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, ily módon nedves, kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot hexánnal kezeljük, és a hexános oldatot a hexánban oldhatatlan, barnaszínű, olajos részekről le- 16 29 öntjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az oldatban egyetlen anyag van. A hexánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A fehérszínű, kristályos maradékot hideg izooktán segítségével szűrőpapírra, visszük. Ily módon összesen 2,39 g (±)-l-etoxi-karbonil-4-di (n-propil)-amino-6-bróm-1,2,2a,3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk, op.: 90— 94 °C. Analízis: számított: C: 58,68, H: 7,14, N: 6,84, Br: 19,52; talált: C: 58,98, H: 6,88, N: 6,59, Br: 18,74. Egy másik módszer szerint eljárhatunk a következőképpen: 15,7 g nyers amin, az (±)-l-etoxi-karbonil-4-n-propil-amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5'hexahidro-benz [c,d]indol 80 ml piridinnel készült oldatát körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadunk 16 ml propionsavanhidridet. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni nagyj.uk. Utána a piridin legnagyobb részét csökkentett nyomáson, ledesztilláljuk, és a maradék oldatot a reagálatlan propionsavanhidrid és a melléktermékként keletkező propionsav eltávolítása céljából vizes nátrium-karbonát-oldat fölöslegével keverjük. A vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt elválasztjuk, és 0,5 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, utána 1 normál sósavval, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, viszkózus olajat feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt az oldatot 15 perc alatt, 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 85 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldathoz. A beadagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül másfél órán át forraljuk. Utána körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük, és óvatosan hozzáadunk 50 ml metanolt. Az így kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz megint metanolt adunk, és ezt az oldószert is ledesztilláljuk. A maradék kristályosodni kezd. Ezt a félszilárd maradékot dietil-éter és metanolt is tartalmazó 1 mólos sósav között megosztjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk. Ezután a fenti dietil-éteres részt egyesítjük a diklór-metános résszel és a kivált szilárd anyaggal, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes dimetil-szulfoxiddal melegítjük, majd a kapott oldatot vízzel és annyi 1 mólos, vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, hogy az elegy lúgos legyen. Ezt a lúgos elegyet dietil-éterrel kirázzuk, majd a 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
