193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941 A találmány tárgya eljárás új 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz [c,d] indol-származékok előállítására. Azt találtuk, hogy e vegyületek központi szerotonin agonisták (a szerotoninnal azonos hatást fejtenek ki), és ezáltal elhízás-ellenes, alkoholizmus-eílenes, időskori elmegyengeség-ellenes és dohányzás-ellenes szerekként használhatók. Az (I) kép tetű benz [c,d] indol-gyűrűrendszer már 1949 óta ismert. így például Uhle és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 71, 1611 (1949); J. Am. Chem. Soc., 73, 2402 (1951); Grob és munkatársai, Helv. Chim. Acta., 33, 1796, 1955 (1950); 35, 2095 (1952); 36, 839 (1953) és Stoll és munkatársai, Helv. Chim. Acta., 33, 2254, 2257 (1950); 35, 148 (1952) többek között előállították az 5-oxo-l,3,4,5- -tetrahidro-benz [c,d] indolt, valamint a megfelelő 4-amino- és 4-acetil-amino-származékokat. Az ezen vegyületek előállításához használható kiindulási anyag a (II) képletű 1-benzoil-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-származék volt, amelyet az 1 -benzoil-2-(indolin 3-il)-propionil-klorid Friedel-Crafts-féle gyűrűzárásával állítottak elő. Kornfeld és munkatársai [J. Am.Chem. Soc., 78, 3087 (1956)] ugyancsak előállították ezt a vegyületet, és köztitermékek egész során át átalakították a 4-amino-5-oxo-származékká, amely viszont a lizergsav első totálszintézisének kulcsfontosságú köztiterméke volt. E szintézisben a megfelelően helyettesített tricikiusos l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolhoz egy negyedik gyűrű (egy N metil-piperidin-gyűrű) is kapcsolódott. Stoll és munkatársai [Helv. Chim. Acta, 35, 148 (1952)] ugyancsak előállították a (±)-4-dimetil-amino-1,3,4,5-tetra hid ro-benz [c,d] indolt. Bach és Kornfeld (4 110 339 számú amerikai szabadalmi leírás) előállította a megfelelő 4- -di (n-propi 1 ) -amino-származékot. Ledelec. és munkatársai (4 447 438 számú amerikai szabadalmi leírás) ismertette a dopaminerg tulajdonságokkal rendelkező, a 4-es helyzetben piperidilcsoporttal helyettesített I H-indol-származékot. Cassady és munkatársai [J. Med. Chem., 17, 300 (1974)] bizonyos, a természetben előforduló alkaloidokat, az agroklavint és elimoklavint N-metil-dioxi-kanoklavinná, N-metil-kanoklavinná és kanoklavinná alakítottak át, a vegyületek (a 4-es és 5-ös helyzetben) kétszeresen helyettesített (III) általános képletű, ahol X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, tetrahidro-benz [c,d] indol-származékok. A (III) általános képletű vegyületek nem mutattak számottevő prolaktin-gátló hatást, szemben a Bach és Kornfeld által előállított (±)-4- -di(n-propil)-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz [c, d] indolla 1, ez utóbbival kapcsolatban azt találták, hogy szelektív dopamin agonista hatása van. E hatását úgy mutatták ki, hogy ez a vegyűlet in vitro körülmények között, 1 2 a szarvasmarha corpus striatum-ában gátolta a membrán dopamin-felvételét. A StoII ésmunkatársai [Helv. Chim. Acta., 35, 148 (1952)] által előállított, megfelelő 4-dimetil-amino-származékot csak köztitermékként használták. A 4-amino-tetrahidro-benz [c,d] indol-származékok és a rokonszerkezetű vegyületek csak gyenge szerotonin antagonista hatást mutattak, egyetlen vegyűlet, a 4-acetil-amino-5-oxo-származék [lásd Harris és Uhle, J. Pharm. S Exper. Therap., 128, 358 (I960)] kivételével. Meglépő módon azt találtuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületek csoportja erős központi szerotonin agonista hatást mutat, és e vegyületeket antidepresszáns, elhízás-ellenes, alkoholizmus-ellenes, időskori elmegyengeség-ellenes vagy dohányzás-ellenes szerekként használhatjuk. A jelen találmány szerinti vegyűleteknek csak csekély egyéb, általában dopaminerg hatásuk van, e hatások a korábban ismert vegyületek nem kívánatos mellékhatásai voltak. A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy n-propil-csoport, és X jelentése klóratom, brómatom, cianocsoport, karbamoilcsoport, nitrocsoport vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 4-amino-6-helyettesített-1,3,4,5 - tetrahidro - -benz [c,d] indol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X. jelentése klóratom, brómatom, nitrocsoport vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és R‘ésR2 jelentése a fenti, valamely (XVIf) általános képletű, ahol X5' jelentése klóratom, brómatom, nitrocsoport vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és R1 és R2 a fent megadott, vegyületet egy oxidálószerrel reagáltatva és kívánt esetben olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése cianocsoport, és R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (XXXIIa) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, vegyületet l-metil-2-pirrolidon réz(I)-cianiddal vagy valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-cianiddal és réz(I)-jodiddal reagáltatunk, vagy kívánt esetben olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése karbamoilcsoport, és R1 és R2 jelentése a fenti, valamely (XXXIlIa) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35
